Das Endocannabinoid-System (ECS) ist ein wichtiges Netzwerk zur Regulierung des Gehirns. Das ECS reguliert die Homöostase des Gehirns während der gesamten Entwicklung, von der Entscheidung über das Schicksal der Vorläuferzellen über die Neuro- und Gliogenese, die Synaptogenese, die Plastizität des Gehirns und die Reparatur von Schaltkreisen bis hin zu Lernen, Gedächtnis, Angst, Schutz und Tod. Es ist ein wichtiger Akteur im hypothalamisch-peripheren System und im Fettgewebe bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme, der Energiespeicherung, des Ernährungszustands und der Fettgewebsmasse, was sich folglich auf die Fettleibigkeit auswirkt. Ein Verlust der ECS-Kontrolle kann sich auf Stimmungsstörungen (Angst, Hyperaktivität, Psychosen und Depressionen) auswirken, zu Drogenmissbrauch führen und neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson, Huntington, Multiple und Amyotrophe Lateralsklerose) und neurodegenerative (Autismus-Spektrum) Störungen beeinflussen. Regelmäßige körperliche und/oder geistig-körperliche Achtsamkeitsübungen und meditative Aktivitäten modulieren nachwislich den Spiegel von Endocannabinoiden (eCB) und anderen Akteuren wie dem Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Das ECS ist an Schmerzen, Entzündungen, Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Störungen, allgemeinen Immunreaktionen (Asthma, Allergien und Arthritis) und der Ausbreitung von Tumoren beteiligt, und zwar sowohl im Gehirn als auch in der Peripherie. Der Grund für diese enorme Wirkung ist die Tatsache, dass Arachidonsäure, eine Vorstufe der eCBs, in jeder Membranzelle des Körpers vorhanden ist und die eCB-Synthese bei Bedarf durch elektrische Aktivität und Kalziumverschiebungen reguliert wird. Neuartige Lipid- (Lipoxine und Resolvine) oder Peptidwirkstoffe (Hämopressin) des ECS wirken ebenfalls als Regulatoren der physiologischen Allostase. Das Vorhandensein von Cannabinoidrezeptoren in intrazellulären Organellen wie Mitochondrien oder Lysosomen oder in Kernzielen wie PPARγ könnte den Energieverbrauch, den Stoffwechsel und den Zelltod beeinflussen. Ein besseres Leben setzt ein wachsames ECS voraus, das durch eine gesunde Ernährung (auf der Grundlage ausgewogener mehrfach ungesättigter Omega-3- und -6-Fettsäuren), wöchentliche Übungen und Meditationstherapie, die allesamt den eCB-Spiegel regulieren, und ein konstruktives soziales Netzwerk unterstützt wird. Cannabidiol, ein Nahrungsergänzungsmittel, ist ein wichtiger Akteur mit entzündungshemmender, anxiolytischer, antidepressiver und antioxidativer Wirkung. Kognitive Herausforderungen und emotionale Intelligenz könnten das ECS stärken, das aus einer Vielzahl von Synapsen besteht, die das menschliche Verhalten verändern. In therapeutischer Hinsicht ist das ECS für die Aufrechterhaltung der Homöostase von entscheidender Bedeutung, und Cannabinoide sind vielversprechende Instrumente zur Steuerung zahlreicher Ziele.
Einführung
Das Endocannabinoid-System (ECS) steuert ein weit verbreitetes und reichhaltiges Stoffwechselnetz. Es wirkt sich auf viele Symptome aus, die Erwachsene oder Kinder während der COVID-19-Pandemie erfahren, darunter chronische Schmerzen, Bewegungsmangel, schlechte Ernährung und Gewichtszunahme, Stimmungsstörungen wie Depressionen, Angstzustände(Micale et al., 2013, 2015; Kucerova et al., 2014) oder erhöhter Stress aufgrund von Einschluss, sozialer Distanzierung und Arbeitsplatzverlust sowie aufgrund anstrengender Arbeitsschichten für Intensivpflegepersonal(Rogers et al., 2020; Bennett et al., 2021). Das ECS wurde seit der Aufklärung der Struktur von Tetrahydrocannabinol (THC) aus Cannabis(Mechoulam und Gaoni, 1965) systematisch untersucht und später mit der Entdeckung von Membranrezeptoren, Enzymen und Endocannabinoid-ähnlichen Mediatoren als physiologischer Schaltkreis anerkannt(De Petrocellis et al., 2004; Katona und Freund, 2008). Außerdem interessierten sich immer mehr Menschen für Meditation und Achtsamkeitsheilung, was darauf hindeutet, dass alternative Therapien die Messwerte für Angst, Depression und Schmerzen verbessern könnten, und möglicherweise auch auf die Mechanismen der plastischen Gehirnveränderungen bei Menschen mit einer langfristigen traditionellen Meditationspraxis(Behan, 2020). Als die Rezeptoren in den 1990er Jahren erstmals geklont und kartiert wurden, wurde deutlich, dass sich aus dem ECS zwei Hauptzweige entwickelten: einer ist im Gehirn(Herkenham et al., 1991) und seinen peripheren Nerven stark angereichert, der andere im Immunsystem(Facci et al., 1995). Heute bildet eine Vielzahl direkter und indirekter intra- und extrazellulärer Ziele in fast allen physiologischen Systemen das Endocannabinoidom, ein Ensemble aus eCBs und ihren Rezeptoren und Stoffwechselenzymen(Di Marzo und Piscitelli, 2015), das eine facettenreiche therapeutische Plattform bildet(Kaur et al., 2016). Dies ist der Kern der jüngsten Cannabinoid-Medizin, die verschiedene Krankheiten wie chronische Schmerzen und Spastizität verbessern soll(Whiting et al., 2015), die aber aufgrund der Kontroversen in diesem Bereich und der unerwünschten Wirkungen von Phytocannabinoiden immer noch viele Bedenken hervorruft.
Woraus besteht das Endocannabinoid-System?
Das ECS besteht aus Lipid-Endocannabinoiden (eCBs) und Peptid-Mediatoren (Hämopressin-Derivate), ihren Rezeptoren [die bekanntesten sind die Cannabinoid-Rezeptoren vom Typ 1 (CB1) und Typ 2 (CB2)], Stoffwechselenzymen und Membrantransportern(Abbildung 1). CB1 und CB2 sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren(Mallipeddi et al., 2017), die in wichtigen Hirnarealen(Herkenham et al., 1990) wie neurogenen Nischen(Xapelli et al., 2013) stark konzentriert sind und bei Aktivierung über schnelle (Ca2+ und K+-Ströme )(Kano et al,(Kano et al.,2009) und/oder langsame Signalwege wie zyklische AMP-Proteinkinase A (cAMP-PKA), extrazelluläre signalregulierte (ERK), Beta-Arrestin, mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK) und PI3K(Priestley et al., 2017; Haspula und Clark, 2020); die Gentranskription wird auch durch nukleare Rezeptoren (der PPAR-Familie) eingeschaltet, was die Plastizität erhöht(Pistis und O'Sullivan, 2017), und wird durch das ECS gesteuert.
Lipid-eCBs werden endogen aus Membranphospholipiden gebildet, die Arachidonsäure (AA) enthalten(Freitas et al., 2018), um N-Arachidonoylethanolamid (Anandamid oder AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) zu gewinnen. AEA ist ein partieller Agonist sowohl von CB1- als auch von CB2-Rezeptoren mit einer höheren relativen intrinsischen Wirksamkeit und Affinität für CB1-Rezeptoren. Alternativ zeigt 2-AG im Vergleich zu AEA eine höhere Potenz als Cannabinoidrezeptor (CB)-Agonist und bindet mit der gleichen Affinität an beide Rezeptoren(Pertwee, 2010). Andere "schwache" eCB [2-Arachidonoylglycerylether, O-Arachidonoylethanolamid (OEA) und Derivate von langkettigen N-Acylamiden, einschließlich N-Acyltaurinen, N-Acylserotoninen, N-Acyldopaminen und primären Fettsäureamiden] könnten ebenfalls zu unterschiedlichen Reaktionen beitragen, je nach Gewebe oder Stoffwechselsituation(Ramer et al., 2019; Cristino et al., 2020). Palmitoyl-Ethanolamid (PEA), eines dieser eCB, kann, wenn es als diätetisches Pulver verabreicht wird, Lern- und Gedächtnisstörungen in einem dreifach transgenen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit (AD) durch entzündungshemmende und neuroprotektive Wirkungen beheben(Scuderi et al., 2018).
Die pflanzlichen Phytocannabinoide, d.h. THC und Cannabidiol (CBD), die beiden bekanntesten von Hunderten von Molekülen in Cannabis sativa L., werden aufgrund ihrer allgemeinen Wirkungen auf das Gehirn intensiv untersucht. Sowohl THC als auch CBD wurden Mitte der 1960er Jahre isoliert und weisen zahlreiche wichtige Wirkungen auf. THC zum Beispiel ist psychoaktiv und dafür bekannt, dass es Entspannung, Euphorie und Gedächtnisstörungen hervorruft(Mechoulam und Parker, 2013). Der Missbrauch von Cannabis kann jedoch die Funktion des Gehirns beeinträchtigen und/oder in kritischen Entwicklungsphasen wie der Schwangerschaft oder der Adoleszenz eine Psychose auslösen(Volkow et al., 2014; Alpár et al., 2016). In der Tat könnte eine Cannabinoidexposition während der pränatalen/perinatalen und jugendlichen Periode die synaptische Plastizität bei neurologischen Entwicklungsprozessen verändern, bei denen das ECS eine wesentliche Rolle spielt(Bara et al., 2021). Andererseits ist CBD ein starkes entzündungshemmendes, anxiolytisches, antidepressives, antipsychotisches, antikonvulsives, gegen Übelkeit wirkendes, antioxidatives, antiarthritisches und antineoplastisches Mittel(Ligresti et al., 2016). Obwohl CBD kein Psychotomimetikum ist, hat es vielversprechende therapeutische Wirkungen auf das Gehirn, da es bekanntermaßen Hirnschäden im Zusammenhang mit neurodegenerativen und/oder ischämischen Erkrankungen verringert. Es hat auch positive Auswirkungen auf die Abschwächung psychotischer, angst- und depressionsähnlicher Verhaltensweisen(Campos et al., 2016). In der Tat konnte CBD die Entwicklung molekularer und verhaltensbezogener schizophrenieähnlicher Veränderungen in Tiermodellen für die Neuroentwicklung verhindern, ohne Nebenwirkungen zu verursachen(Stark et al., 2019, 2020). Die letztgenannte Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass CBD sowohl die D3-Rezeptorexpression im Schwangerschaftsmodell der SCZ mit Methylazoxymethanolacetat (MAM) zu normalisieren scheint als auch bevorzugt an Dopamin-D3-Rezeptoren bindet, was einen neuen potenziellen Wirkmechanismus darstellt. Darüber hinaus kann eine CBD-Behandlung die durch perinatale THC-Exposition bei männlichen Ratten ausgelöste Psychopathologie normalisieren, indem sie die veränderte dopaminerge Aktivität und die transkriptionelle Regulierung der Gene moduliert, die für den Cannabinoid-CB1-Rezeptor (Cnr1) und den Dopamin-D2-Rezeptor (Drd2) kodieren(Di Bartolomeo et al., 2021). Cannabinoide sind nicht die einzigen Verbindungen, die den eCB-Tonus beeinflussen können; treffend als Cannabimimetika bezeichnet, gibt es mehrere Lebensmittel, wie z. B. diätetische und Omega-Fettsäuren (n-3 und n-6) als wichtige Vermittler für den Energiestoffwechsel, die das Ernährungsverhalten, die neuronale Plastizität, die körperliche Aktivität (PA) und die Kognition während des Alterns und Aktivitäten beeinflussen, die durch unser ECS für eine optimale Gesundheit signalisieren können(Freitas et al., 2017).
Zusätzlich zu den Lipidwirkstoffen wurde kürzlich eine neue Klasse endogener Peptide untersucht, die von Hämopressin (HP) abgeleitet sind, nämlich PVNFKLLSH, ein Fragment der α-Kette von Hämoglobin. HP wirkt als inverser Agonist des CB1-Rezeptors und reguliert folglich die antinozizeptive Aktivität(Toniolo et al., 2014), die Nahrungsaufnahme(Dodd et al., 2010) und induziert die Differenzierung von Oligodendrozyten(Xapelli et al., 2014) in der subventrikulären Region neugeborener Mäuse(Xapelli et al., 2013; besprochen in Heimann et al., 2020a). Erweiterte Formen von HP (RVD- und VD-HP) sind Agonisten von CB1-Rezeptoren(Gomes et al., 2009). Kürzlich wurde gezeigt, dass ein HP-Fragment NFKF in einem experimentellen Modell der Autoimmun-Enzephalomyelitis Analgesie fördert, durch Pilocarpin ausgelöste Anfälle verzögert und Neurodegeneration verhindert(Heimann et al., 2020b). Diese Wirkungen haben die Aufmerksamkeit der Pharmaunternehmen geweckt. Darüber hinaus haben die jüngste Welle der Legalisierung von Cannabis in mehreren westlichen Ländern und der Anstieg der so genannten Marihuana-Aktien Investoren angelockt und sind Milliarden von Dollar wert, was einen einst missbrauchten illegalen Drogenbereich in einen vielversprechenden Bereich für Investoren verwandelt.
Endocannabinoid-System Feinsteuerung der Physiologie
Das ECS ist ein zugrundeliegendes System, das zur Homöostase vieler physiologischer und kognitiver Prozesse in unserem Körper beiträgt(Alteba et al., 2016), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Stimmung, Gedächtnis, Appetit, Energie, Schmerz, Herz-Kreislauf- und Atemfunktion sowie Neuro-Immunmodulation. Cannabinoidrezeptoren sind im Gehirn und in praktisch allen peripheren Geweben stark ausgeprägt und regulieren physiologische Funktionen direkt oder indirekt über das autonome Nervensystem. Was die Expression von CB-Rezeptoren anbelangt, so ist bekannt, dass die CB1-Rezeptoren in sehr hohem Maße auf hemmenden (GABAerge Interneuronen) und in geringerem Maße auf erregenden (glutamatergen) Terminals vorhanden sind(Marsicano und Lutz, 1999) sowie auf Neuronen, die Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren und eine spezifische Rolle im Repertoire verschiedener emotionaler Verhaltensweisen einschließlich sozialer und kognitiver Aktivität spielen, die bei psychiatrischen Störungen beeinträchtigt sind(Terzian et al., 2011, 2014; Llorente-Berzal et al., 2015; Micale et al., 2017). Die Cannabinoid-Signalübertragung findet sich in allen Akteuren der viergliedrigen Synapse, die von prä- und postsynaptischen Neuronen, Astrozyten und Mikroglia gebildet wird, in einem hochgradig interaktiven System, das viele Funktionen im Zentralnervensystem (ZNS; Ligresti et al., 2016) reguliert. CB1- und CB2-Rezeptoren befinden sich sowohl auf Neuronen als auch auf Gliazellen und gelten als die wichtigsten Schaltkreisunterbrecher, da die Aktivierung präsynaptischer CB1- (und möglicherweise CB2-) Rezeptoren die Freisetzung der wichtigsten Neurotransmitter Glutamat (erregend) und GABA (hemmend) hemmt(Katona und Freund, 2008). Auch ATP, das Hauptsignal, das von Astrozyten(Rodrigues et al., 2015) und Mikroglia(Ferrari et al., 1997) ausgeschüttet wird, signalisiert über purinerge P2Y- und P2X-Rezeptoren, die von ECs über Hemikanäle moduliert werden(Labra et al., 2018).
Neben dem kanonischen Weg, der durch CB1- und/oder CB2-Rezeptoren vermittelt wird, werden auch zusätzliche Ziele wie GPR18 und GPR55(Irving et al., 2017), das Transient-Receptor-Potential-Vanilloid 1, TRPV1(Muller et al., 2018) oder Heterodimere für viele verschiedene Rezeptoren (Dopamin, Serotonin und Hormone)(Wellman und Abizaid, 2015) in Betracht gezogen, die die Komplexität der räumlich-zeitlichen Reaktionen erhöhen könnten. Tatsächlich weisen experimentelle Belege auf die Feinabstimmung von Membranrezeptor-interagierenden Proteinen wie dem Cannabinoid-Rezeptor-interagierenden Protein 1a (CRIP1a) hin(Oliver et al., 2020), was die Komplexität in Bezug auf die zelluläre Lokalisierung und die Funktionen erhöht, die von der Regulierung der Nahrungsaufnahme und des Energiegleichgewichts bis hin zu Mechanismen der Gehirnplastizität und Krebs reichen. Signalgeber werden in verschiedenen Zelltypen exprimiert, die als Rahmen für die Modulation von G-Protein-vermittelten Signalen dienen könnten(Ritter und Hall, 2009) und einige der widersprüchlichen Wirkungen von eCBs, Phyto- und synthetischen Cannabinoiden erklären.
N-Arachidonoylethanolamid wird durch das Enzym Fettsäureamidhydrolase (FAAH) abgebaut, eine Serinhydrolase, die in Zellkörpern und Dendriten postsynaptischer Neuronen in den wichtigsten Hirnregionen zu finden ist(Egertová et al., 2003; Otrubova et al., 2011). eCBs sind als retrograde Botenstoffe bekannt [die meisten synthetischen Enzyme sind post-synaptisch zentriert und arbeiten auf Abruf, aktiviert durch elektrische Aktivität und/oder Kalziumverschiebungen(Regehr et al., 2009)]. FAAH-Inhibitoren haben das Interesse der pharmazeutischen Industrie geweckt, da sie die genau regulierten pro-homöostatischen Wirkungen von AEA verlängern(Petrosino und Di Marzo, 2010) und zum Beispiel eine starke Analgesie hervorrufen(Tripathi, 2020). Kürzlich wurde der Fall eines schottischen Einwohners bekannt, der ein Leben lang mit Widrigkeiten konfrontiert war, die zu schmerzhaften Ereignissen führten (Handoperationen aufgrund von Arthritis, Gelenkverschleiß, Schnittwunden und Verbrennungen, die kurzzeitig verheilten), ohne dass er über Beschwerden klagte. Dies führte zur Identifizierung einer Mikrodeletion in FAAH, die eine reduzierte Expression und Aktivität zur Folge hat, was zu hohen AEA-Konzentrationen und Schmerzunempfindlichkeit führt(Habib et al., 2019). Da chronische Schmerzen eines der wichtigsten Themen des 21. Jahrhunderts sind, könnte dies einen neuen Weg für die Behandlung durch gezielte Medikamente oder die Verwendung von medizinischem Cannabis eröffnen(Vučković et al., 2018).
Gesunde Ernährung, Nahrungsergänzungsmittel und Naturprodukte
Eine ausgewogene Ernährung mit Makro- und Mikronährstoffen ist von grundlegender Bedeutung für die korrekte Entwicklung und Reifung des ZNS, um strukturelle Veränderungen und spezifische Stoffwechselsignale unter homöostatischen oder pathologischen Bedingungen zu ermöglichen(Cusick und Georgieff, 2016). Das ECS stellt ein Bindeglied zwischen Nahrungsfetten und synaptischer Aktivität dar und ist an mehreren Mechanismen im Zusammenhang mit der Entwicklung und Neuroplastizität beteiligt(Lafourcade et al., 2011; Freitas et al., 2018; Andrade-da-Costa et al., 2019). Eine wachsende Zahl von Studien deutet auf seine Beteiligung an antioxidativen, entzündungshemmenden und zytoprotektiven Mechanismen hin, was auf die potenzielle therapeutische Wirkung dieses Systems bei einigen neurologischen Erkrankungen(Velayudhan et al., 2014) sowie bei systemischen Entzündungen und Fettleibigkeit(Simopoulos, 2016) hinweist. Experimentelle Studien zu ausgewählten Ernährungsformen wie der mediterranen Ernährung, die aus ungesättigten Fetten aus Fisch, Olivenöl, Obst, Gemüse, Vollkornprodukten und Hülsenfrüchten/Nüssen besteht, deuten auf bessere physiologische Parameter hin, die die Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall, Depressionen, verschiedene Krebsarten, Diabetes, Fettleibigkeit und Demenz verringern bzw. deren Folgen vermeiden(Widmer et al., 2015; Geisler, 2016; Assmann et al., 2018; Radd-Vagenas et al., 2018). Die mediterrane Ernährung wirkt sich auf die Plasmakonzentrationen von eCBs aus und verändert die N-Acylethanolamine und ihre spezifischen Verhältnisse bei Menschen mit Lebensstil-Risikofaktoren für Stoffwechselkrankheiten(Tagliamonte et al., 2021), was zu Veränderungen im Darmmikrobiom und Metabolom führt(Meslier et al., 2020). Dies ist wichtig angesichts der Bedingungen, denen Hunderte von Millionen Menschen auf der ganzen Welt ausgesetzt sind, die sich ungleich ernähren. In Brasilien beispielsweise wurde ein Wandel von einer Unterernährung in verarmten Gebieten des Bundesstaates Pernambuco in den 1970-1980er Jahren, die als regionale Grunddiät (RBD) bezeichnet wurde, hin zu fettreichen Lebensmitteln westlicher Prägung beobachtet(de Aquino et al., 2019; Jannuzzi et al., 2021). Diese Ernährungsumstellung vom chronischen Verzehr hypoprotektiver (RBD) oder fettreicher Nahrungsmittel kann Folgen für die allgemeine Gesundheit der Bevölkerung haben(de Aquino et al., 2019).
Die Höhe der eCBs und ihre Aktivität an den CBs werden durch den Gehalt an n-6-Reihen, die von Linolsäure (LA, 18:2n-6) abgeleitet sind, und n-3-Reihen, die von Alpha-Linolensäure (ALA, 18:3n-3) abgeleitet sind, essenziellen mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) in der Ernährung beeinflusst(Freitas et al., 2018); außerdem haben die Aktivität der biosynthetischen und katabolischen Enzyme des ECS und die Art und Weise, wie sie wichtige Funktionen ausüben, Auswirkungen auf die Regulierung von Appetit und Stoffwechsel(Banni und Di Marzo, 2010). Sowohl AEA als auch 2-AG werden von AA der n-6-Familie abgeleitet(Tsuyama et al., 2009), während N-Docosahexaenoyl-Ethanolamin (DHEA), N-Eicosapentaenoyl-Ethanolamin (EPEA), 2-Acylglycerine, 2-Docosahexaenoylglycerin (2-DHG) und 2-Eicosapentaenoylglycerin (EPG) von den n-3-PUFAs Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA) abgeleitet werden(Abbildung 2; Bisogno und Maccarrone, 2014). Alpha-Linolenoylethanolamid (ALEA) ist ein weiteres eCB, das aus n-3-ALA gebildet wird, im menschlichen Plasma nachgewiesen werden kann und auf eine Nahrungsergänzung anspricht(Jones et al., 2014).
Eine weitere Klasse von n-3-PUFA-Lipidmetaboliten, die im Gehirn und in peripheren Organen vorkommen, entsteht durch das Zusammenspiel von eCB und Cytochrom P450 (CYP) Epoxygenase-Stoffwechselwegen. Die n-3 eCB-Epoxide werden aus DHA und EPA gebildet und bilden Epoxyeicosatetraensäure-Ethanolamid (EEQ-EA) bzw. Epoxydocosapentaensäure-Ethanolamid (EDP-EA). Diese n-3-Endocannabinoid-Epoxide haben entzündungshemmende und gefäßerweiternde Eigenschaften und können die Thrombozytenaggregation modulieren(McDougle et al., 2017).
In Anbetracht der Tatsache, dass die Ernährung die größte Substratquelle für die Biosynthese von eCBs bei Säugetieren ist, können Veränderungen im Verhältnis von n-6 zu n-3 in der Ernährung ihren Gehalt in den Geweben und folglich ihre biologischen Funktionen direkt beeinflussen(Bisogno und Maccarrone, 2014). Es ist erwiesen, dass ein Mangel an n-3 während der Schwangerschaft und Stillzeit die durch das ECS vermittelten Funktionen bei den Nachkommen negativ verändern kann. Junge Mäuse, die mütterlicherseits eine n-3-defiziente Ernährung erhielten, zeigten eine Hemmung der durch n-6 eCB vermittelten Langzeitdepression (LTD) und eine verringerte Empfindlichkeit des CB1-Rezeptors im präfrontalen Kortex und Nucleus accumbens(Lafourcade et al., 2011); darüber hinaus wurden im präfrontalen Kortex und im Hypothalamus auch Veränderungen der Langzeitpotenzierung (LTP) und der LTD im Hippocampus(Thomazeau et al., 2017) und im Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK) nach Aktivierung mit CB1/CB2-Agonisten festgestellt(Larrieu et al., 2012). Diese Studien deuten darauf hin, dass solche Veränderungen in den Mechanismen der synaptischen Plastizität mit der Zunahme von angst- und depressionsähnlichen Verhaltensweisen zusammenhängen könnten, die bei Tieren ohne n-3-Fettsäuren beobachtet wurden. Somit modulieren n-3-PUFA und das ECS mehrere Funktionen während der Neuroentwicklung, einschließlich der synaptischen Plastizitätsmechanismen. Unsere Gruppe hat vor kurzem gezeigt, dass sich Veränderungen des mütterlichen DHA-Spiegels in der Nahrung unterschiedlich auf das ECS und molekulare Marker auswirken können, was sich in erhöhten Synaptophysinspiegeln im Gehirn der Neugeborenen, CB1/2-Rezeptorspiegeln im Gehirn der Mutter und der Neugeborenen, GFAP-Spiegeln (Glial Fibrillary Acidic Protein) sowie der Phosphorylierung von Proteinkinase A (PKA) im Kortex und der ERK-Phosphorylierung im Hippocampus der Nachkommenschaft zeigt(Isaac et al., 2021).
In-vitro-Studien mit langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren (LC-PUFAs) DHA oder EPA konnten das ECS ebenfalls modulieren. Eine DHA-Supplementierung in Hippocampus-Neuronenkulturen führte dosisabhängig zu einer Erhöhung der mRNA- und Proteinspiegel von CB1- und TRPV1-Rezeptoren(Pan et al., 2011). In der Tat wurde berichtet, dass die Zugabe von DHA und EPA den Gehalt an 2-AG in neuronalen Stammzellkulturen erhöht. Das Vorhandensein von EPA erhöhte auch die Zellproliferation und die Aktivierung des p38-MAPK-Signalwegs, was einen Zusammenhang zwischen Proliferation, eCBs und n-3-Derivaten zeigt(Dyall et al., 2016).
Das Endocannabinoid-System hat systemische Auswirkungen auf die Regulierung des Nahrungserwerbs, der Energiewahrnehmung und des Stoffwechsels(Banni und Di Marzo, 2010). Eine Überaktivierung von 2-AG und AEA (abgeleitet von AA) stimuliert neuronale Mechanismen, die am Appetit beteiligt sind, und kann ernährungsbedingte Störungen wie Fettleibigkeit und Entzündungen begünstigen(D'Angelo et al., 2020). Daher könnten ein Wettbewerb um gemeinsame Biosynthesewege zwischen n-3- und n-6-Fettsäuren und die gegensätzlichen systemischen Wirkungen dieser Lipide die endgültige Wirkung von eCBs in einer Reihe von Geweben modulieren. n-3-abgeleitete eCBs aus DHA oder EPA haben entzündungshemmende Eigenschaften, und ihre chronische Supplementierung bei Menschen oder Tieren senkt die 2-AG- und AEA-Spiegel(Batetta et al., 2009; Banni und Di Marzo, 2010; Berge et al., 2013). Infolgedessen wurde über einen niedrigeren Body-Mass-Index(Thorsdottir et al., 2007) und eine präventive Wirkung auf die Entwicklung von Fettleibigkeit berichtet(Rossmeisl et al., 2012; Simopoulos, 2020). Das empfohlene n-6/n-3-Verhältnis für eine optimale eCB-Produktion beträgt 4:1(Freitas et al., 2018). Die derzeitige westliche Ernährung in vielen Ländern mit großen Mengen an Pflanzenölen, die mit Alpha-Linolensäure angereichert sind, führt jedoch in der Regel zu einem Verhältnis von 16:1 oder mehr. Daher wird eine Nahrungsergänzung mit beliebten n-3-Quellen wie Fisch (Makrele, Lachs, Seebarsch und Sardinen), Algen, Edamame, Hanf, Chia und Leinsamen als Teil einer ausgewogenen Lebensweise empfohlen. Darüber hinaus sind die entzündungshemmenden, krebsbekämpfenden und hypotriglyceridämischen Wirkungen dieser Fettsäuren und der daraus abgeleiteten n-3-Endocannabinoide auch an der Reproduktionskontrolle und an der Stressreaktion beteiligt, was die präventiven und therapeutischen Wirkungen bei der Behandlung verschiedener Krankheiten verstärkt(D'Angelo et al., 2020).
Heilpflanzen sind seit den frühen Stadien der menschlichen Zivilisation Teil der Ernährung. Die evidenzbasierte alternative Medizin der cannabimimetischen Aktivität vieler natürlicher Produkte, ihre breite Verfügbarkeit und ihre geringen Nebenwirkungen regen daher künftige Studien zu ihrer Einbeziehung in eine ausgewogene Ernährungsweise an. Dies könnte insbesondere für die Behebung von Endocannabinoid-Dysregulationen von Bedeutung sein. Ergänzend zu diätetischen Maßnahmen mit ausgewogenen Mengen an essenziellen Fettsäuren können natürliche bioaktive Verbindungen, die aus verschiedenen Pflanzen gewonnen werden, als Phytocannabinoide wirken, die Affinität, angemessene Potenz und Wirksamkeit an CB-Rezeptoren aufweisen, und einige von ihnen könnten auch auf metabolisierende Enzyme wirken und so die ECS-Aktivität modulieren(Gertsch et al., 2010). Im Vergleich zu synthetisch hergestellten Cannabinoiden verursachen natürlich gewonnene Moleküle nur wenige unerwünschte Wirkungen, und ihre Verwendung als vielversprechende und aufkommende therapeutische Alternative wurde für die Behandlung verschiedener Stoffwechsel- oder neurodegenerativer Erkrankungen untersucht(Sharma et al., 2015).
Zu den verschiedenen chemischen Klassen dieser Phytocannabinoid-Liganden(Abbildung 3) gehören Alkaloide, Terpene, Terpenoide und Polyphenole(Sharma et al., 2015). Das Sesquiterpen β-Caryophyllen zum Beispiel findet sich im ätherischen Öl von Nelken, Oregano, Zimt, schwarzem Pfeffer, Hanf, Rosmarin und Hopfen(Gertsch et al., 2008). Es wird häufig in Lebensmitteln, Kosmetika und Duftstoffen als Aromastoff verwendet und übt starke cannabimimetische entzündungshemmende Wirkungen aus, einschließlich CB2-abhängiger therapeutischer Effekte bei zerebraler Ischämie(Choi et al., 2013), Insulinresistenz(Suijun et al., 2014), Glutamat-Neurotoxizität(Assis et al., 2014), Nierenschäden(Horváth et al., 2012), Angst und Depression(Bahi et al., 2014), neuropathischen Schmerzen(Klauke et al., 2014) und Alzheimer (Cheng Y. et al., 2014).
Polyphenolverbindungen, die in den Blättern von Tees, in verschiedenen Früchten und Hülsenfrüchten vorkommen, wie z. B. Catechine, weisen dosisabhängige Bindungseigenschaften mit CB1- und CB2-Rezeptoren auf(Korte et al., 2010). Darüber hinaus wurde Curcumin, ein weiteres Polyphenol, das das Tumorwachstum hemmt, indem es den ROS-Spiegel und das Antioxidans Glutathion (GSH) erhöht(Larasati et al., 2018), mit einer Cannabinoid-Aktivität in mehreren physiologischen Systemen in Verbindung gebracht, wie z. B. bei alternativen Behandlungen von entzündlichen Darmerkrankungen, anderen Verdauungserkrankungen oder Leberfibrose(Zhang et al., 2013; Quezada und Cross, 2019), allein oder in Gegenwart von Hämopressin(El Swefy et al., 2016).
Resveratrol ist eine in Früchten und Pflanzen enthaltene Verbindung mit positiven Auswirkungen auf die Gesundheit, deren pharmakologische Eigenschaften umfassend untersucht wurden. Resveratrol zeigt eine periphere Antinozizeption durch die Aktivierung von Opioid- (μOR) und Cannabinoidrezeptoren (CB1) bei der durch Carrageenan induzierten Hyperalgesie in der Pfotenentzugsmethode(Oliveira et al., 2019). Die Extrakte verschiedener Heilpflanzen wurden auf ihre Fähigkeit zur Bindung an CBs untersucht(Sharma et al., 2015). Cannabinoid-abhängige positive Wirkungen dieser Extrakte wurden bei neuropathischen Schmerzen, Immunmodulation, Entzündungen, Lungenverletzungen, Fettleibigkeit, Dickdarmkrebs, Osteoporose und Diabetes nachgewiesen(Palu et al., 2008; Cotrim et al., 2012; Styrczewska et al., 2012; Velusami et al., 2013; Liu et al., 2014; Lim et al., 2015).
Übung
Routinemäßige PA hat das Potenzial, mehrere physiologische Parameter in verschiedenen Organen zu verbessern, was zu Veränderungen im Stoffwechsel, im Herz-Kreislauf-System und im Immunsystem führt. Es ist allgemein bekannt, dass PA ein gutes Gedächtnis und eine bessere Kognition fördert und bei der Regulierung des Schlafzyklus hilft. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass PA einige der schädlichen Auswirkungen eines sitzenden Lebensstils rückgängig machen, die Gehirnalterung verzögern und neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Diabetes und Multiple Sklerose verhindern kann(Di Liegro et al., 2019). Aerobe Fitness (wesentlich für Ausdauertätigkeit) und aerobe Kapazität (gemessen als maximaler Sauerstoffverbrauch während des Trainings, VO2 max) führen zu bedeutenden Anpassungen des kardiorespiratorischen und neuromuskulären Systems, die die Verteilung des Sauerstoffs an die Mitochondrien verbessern und eine engere Regulierung des Muskelstoffwechsels ermöglichen(Jones und Carter, 2000), den Blutdruck normalisieren und das Schlaganfallrisiko senken, kardiometabolischen Erkrankungen wie Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen und sie behandeln. Außerdem beugt es anderen chronischen Erkrankungen (Krebs, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Depressionen und Osteoporose) und vorzeitigem Tod vor(Warburton et al., 2006). Es wird allgemein angenommen, dass die meisten Belohnungen, die durch akute oder chronische Übungen ausgelöst werden (Belohnung, Nozizeption, Stimmungsverhalten, Angst und Leistung), zum Teil mit der Freisetzung von Endorphinen und der Interaktion mit mehreren Opioidrezeptoren (mu, kappa und delta) und/oder Empfindlichkeitsverschiebungen an den Rezeptoren zusammenhängen(Arida et al., 2015).
In den letzten zwei Jahrzehnten wurde jedoch unwiderlegbar nachgewiesen, dass das ECS auch ein wichtiger Akteur des systemischen Energiestoffwechsels, der Entzündung, der Appetitkontrolle und des Genusses (akute Anxiolyse, Analgesie, antidepressive Wirkungen, Sedierung und Euphorie) des sogenannten "Runner's High" ist(Fuss et al., 2015). Was die Mechanismen betrifft, so steuert freiwilliges Training die Plastizität des Hippocampus unabhängig vom ECS. Freiwilliges Training steigerte die Proliferation von Vorläuferzellen, wie die Zunahme der Zahl der Ki-67-positiven Zellen in der Körnerzellenschicht des Gyrus dentatus (DG) im Hippocampus zeigt. Dieser Effekt wurde jedoch durch die gleichzeitige Behandlung mit AM251, einem CB1-Antagonisten, aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Zunahme der Endocannabinoid-Signalübertragung im Hippocampus für die trainingsinduzierte Zunahme der Zellproliferation erforderlich ist. Diese Daten zeigen, dass das ECS im Hippocampus empfindlich auf Umweltveränderungen reagiert, und legen nahe, dass es ein Vermittler der trainingsinduzierten Plastizität ist(Hill et al., 2010). Ratten, die einer erzwungenen Übung (Laufbandtraining) unterzogen werden, zeigen eine verbesserte Ausprägung der LTP im DG und ein verbessertes Objekterkennungslernen(O'Callaghan et al., 2007). Die funktionellen Veränderungen sind mit einem Anstieg der Expression des neurotrophen Faktors des Gehirns (BDNF) verbunden, der eine Schlüsselrolle bei der trainingsinduzierten Plastizität des Gehirns spielt(O'Callaghan et al., 2007; Soya et al., 2007; Wrann et al., 2013). Da höhere BDNF-Spiegel und eine ECS-Aktivierung positive Auswirkungen auf Depressionen haben könnten, wurde bei 11 gesunden, trainierten männlichen Radsportlern eine Untersuchung zu intensivem Training durchgeführt. Die Plasmaspiegel von AEA und BDNF waren erhöht, während die 2-AG-Konzentrationen während des Trainings und der 15-minütigen Erholungsphase stabil blieben(Heyman et al., 2012). Dies deutet darauf hin, dass ein Anstieg von AEA während des Trainings einer der Faktoren sein könnte, die am trainingsinduzierten Anstieg der peripheren BDNF-Spiegel beteiligt sind, und dass hohe AEA-Spiegel während der Erholung die Rückkehr von BDNF auf das Grundniveau verzögern könnten(Abbildung 4). Jüngste Daten beschreiben, dass aerobes Training einen Anstieg der peripheren AEA- und BDNF-Spiegel induziert, die eine Rolle bei der Konsolidierung des Furchtlöschungslernens spielen(Crombie et al., 2021). Daher könnte ein Anstieg der peripheren AEA- und BDNF-Spiegel ein Mechanismus sein, der der Neuroplastizität und den antidepressiven Wirkungen von körperlicher Betätigung zugrunde liegt(Heyman et al., 2012) und ein vielversprechender Kandidat für die Verringerung der Bedrohungserwartungen nach der Wiederaufnahme bei Frauen mit posttraumatischer Belastungsstörung sein(Crombie et al., 2021).
Interessanterweise sind die eCBs nicht nur bei akutem Training, sondern auch bei Fettleibigkeit erhöht. Die transkriptomische Reaktion der Skelettmuskulatur auf akutes und chronisches aerobes und Widerstandstraining bestätigt die Expression der wichtigsten Cannabinoid-Akteure bei der Synthese und dem Abbau von eCBs, die möglicherweise an der entzündungshemmenden Wirkung des Trainings beteiligt sind(Schonke et al., 2020). Jüngste Multimikrometrie-Studien (Metabolom, Lipidom, Immunom, Proteom und Transkriptom), die an Plasma und peripheren mononukleären Blutzellen von Freiwilligen durchgeführt wurden, die einer akuten PA ausgesetzt waren (vor und nach einer kontrollierten, symptombegrenzten körperlichen Betätigung), ergaben Tausende von Veränderungen bei den Analyten und eine koordinierte Strategie von Vorgängen, die den Energiestoffwechsel, den oxidativen Stress, die Entzündung, die Gewebereparatur und die Reaktion auf Wachstumsfaktoren sowie regulatorische Wege betreffen(Contrepois et al., 2020). Ein Anstieg der eCB-Spiegel korreliert mit Stoffwechselstörungen, da eine höhere Lipogenese in der Leber und den Adipozyten und eine geringere Insulinsensitivität in peripheren Geweben zu beobachten ist(Mazier et al., 2015). Schließlich hat der Cannabiskonsum in der jüngsten Vergangenheit zugenommen, was zum großen Teil auf die Entkriminalisierung zurückzuführen ist. Obwohl das ECS für die durch PA induzierten Vorteile von zentraler Bedeutung ist, ist derzeit nicht bekannt, ob Cannabiskonsumenten eine andere sportliche Leistung und Erholung aufweisen(Docter et al., 2020). Basierend auf der Literatur scheint Cannabis kein leistungssteigerndes Mittel zu sein, und es ist auch nichts über den Konsum bei Spitzensportlern bekannt(Ware et al., 2018). In jüngster Zeit hat sich die Diskussion auf CBD konzentriert, ein Phytocannabinoid, das von der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) und der Anti-Doping-Agentur der Vereinigten Staaten (USADA) von der Liste der verbotenen Substanzen - im oder außerhalb des Wettkampfs - gestrichen wurde. Obwohl CBD nicht verboten ist, sollten Sportler darauf hingewiesen werden, dass einige CBD-Öle und -Tinkturen, die aus Cannabispflanzen gewonnen werden, auch THC und andere Cannabinoide enthalten können, was zu einem positiven Test auf ein verbotenes Cannabinoid führen könnte. 1
Meditation
Meditation ist ein vielschichtiger Prozess, der Kraft, Ausdauer und Flexibilität miteinander verbindet und Selbstkontrolle ermöglicht, um ein Bewusstsein für Konzentration, Ruhe und Wohlbefinden zu schaffen, was sowohl der körperlichen als auch der geistigen Gesundheit zugutekommt(Woodyard, 2011). Es wirkt sich auf Kognition, Gedächtnis, soziale und emotionale Kontrolle aus, was die autonome Kontrolle des Nervensystems und periphere Ziele wie Herz-Kreislauf-, Neuroimmun- und Nierenphysiologie verbessert(Jindal et al., 2013). Mind-Body-Übungen kontrollieren mehrere Gehirnstrukturen und verändern die neuronale Aktivität und die funktionelle Konnektivität, vor allem im präfrontalen Kortex, im Hippocampus/medialen Temporallappen, im lateralen Temporallappen, in der Insula und im cingulären Kortex(Zhang et al., 2021). Obwohl die beteiligten molekularen Mechanismen noch nicht vollständig geklärt sind, ist klar, dass mehrere Transmittersysteme und Hirnareale beteiligt sind(Jindal et al., 2013), und das ECS hat bei der Verfolgung von Glück oder der Behandlung von Krankheiten an Aufmerksamkeit gewonnen(Ghaffari und Kluger, 2014; Sadhasivam et al., 2020; Tsuboi et al., 2020). Regelmäßige Achtsamkeitspraxis hat Auswirkungen auf physiologische und psychologische Funktionen mit Leistungsergebnissen im Sport(Bühlmayer et al., 2017) und regelmäßiges Yoga hat die Schlafqualität und den Arbeitsstress verbessert(Fang und Li, 2015). Daten zu regelmäßigen Yoga-Nutzern (Transzendentale Meditation) sahen sich einer bescheidenen durchschnittlichen Senkung des Blutdrucks gegenüber(Brook et al., 2013). Depressionen oder Angstzustände wurden auch alternativ mit nicht-konventionellen Interventionen behandelt, darunter Bewegung, Yoga und Meditation(Cramer et al., 2013; Field et al., 2013; Saeed et al., 2019). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Parkinson-Krankheit (PD) hat sich Achtsamkeits-Yoga als wirksam erwiesen, um motorische Dysfunktion und Mobilität zu verbessern(Kwok et al., 2019). Interessanterweise wird in der Alzheimer-Prävention ein neuartiges Konzept mit der Bezeichnung " Spirituelle Fitness" eingesetzt, das auf Stressabbau, grundlegendes und psycho-spirituelles Wohlbefinden abzielt(Khalsa und Newberg, 2021). Erwachsene, die sich in Krebsbehandlung befinden, profitieren ebenfalls von der Yogapraxis zur Verbesserung der psychologischen Ergebnisse und möglicherweise auch zur Verbesserung der körperlichen Symptome(Danhauer et al., 2017); es sind jedoch strengere und auf große Gruppen ausgelegte randomisierte Studien erforderlich(Ford et al., 2020), um die psychosozialen Bedürfnisse von Krebspatienten zu berücksichtigen.
Ausgehend von einem jahrtausendealten Hintergrund in der indischen Kultur mit dem Schwerpunkt auf den vier Grundlagen der Achtsamkeit - Körper, Gefühle, Geist und Dhammas - dem Sinn der Wahrheit, der als Yoga bezeichneten Heilung, hat die Meditation in den westlichen Gesellschaften breite Anerkennung gefunden und wird auch als medizinische und psychologische Therapie für stressbedingte körperliche und geistige Störungen eingesetzt(Woodyard, 2011). Obwohl die biologischen Mechanismen in Bezug auf die Wirkung auf das Gehirn und den Körper kaum verstanden sind, wirken die molekularen Korrelate dieser Effekte über das wichtigste neurochemische System, die Amine (Acetylcholin, Dopamin und Serotonin) und die mutmaßliche Freisetzung von endogenen Cannabinoiden und Endorphinen, die heilsame Auswirkungen auf die Stimmung/Anhedonie haben können(Muzik und Diwadkar, 2019). In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 15 gesunden, erfahrenen Achtsamkeitsmeditierenden bewerteten die Teilnehmer den Schmerz eines Kältereizes vor und nach einer Achtsamkeitsmeditationssitzung. Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder intravenöses Naloxon oder Kochsalzlösung, danach meditierten sie erneut und bewerteten denselben Reiz. Die Schlussfolgerung war, dass die Meditation endogene Opioidwege involviert, die ihre analgetische Wirkung vermitteln, was vielversprechende therapeutische Implikationen und Aufschluss über die Mechanismen der menschlichen Schmerzmodulation bieten könnte(Sharon et al., 2016).
Es wird vermutet, dass willentliche Veränderungen der Atemmuster primäre Kontrollzentren für absteigende Schmerz-/Kältereize im periaquäduktalen Grau aktivieren können, wodurch eine stressinduzierte analgetische Reaktion ausgelöst wird, die durch die Freisetzung von eCB/Endorphin vermittelt wird. Die analgetischen Wirkungen und die durch die eCB-Freisetzung hervorgerufenen Gefühle der Euphorie werden durch einen Top-down-Kontrollmechanismus der "Ergebniserwartung" verlängert, der von kortikalen Bereichen gesteuert wird(Muzik und Diwadkar, 2019). In einer experimentellen Studie, die an Erwachsenen vor und nach dem 4-tägigen Isha Yoga Bhava Spandana Programm durchgeführt wurde, wurden AEA, 2-AG, 1-Arachidonoylglycerol (1-AG), DEA, Oleoylethanolamid (OLA) und BDNF anhand psychologischer Skalen auf Angst und Depression untersucht. Die Autoren berichteten über Veränderungen in den Spiegeln der wichtigsten eCBs(Abbildung 5), mit einem Anstieg von AEA, 2-AG, 1-AG, DEA und BDNF nach der Meditation, was darauf hindeutet, dass diese Biomarker an dem zugrunde liegenden Mechanismus der Meditation beteiligt sind(Sadhasivam et al., 2020). Tatsächlich wurde ein erhöhter BDNF-Spiegel mit meditativen Praktiken und der Gesundheit des Gehirns in einem dreimonatigen Yoga- und Meditations-Retreat in Verbindung gebracht, das mit psychometrischen Messungen, zirkadianen Speichel-Cortisol-Spiegeln und pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen bewertet wurde(Cahn et al., 2017). Darüber hinaus wurde ein dreimonatiges Meditations-Retreat auf die Telomerase-Aktivität und das Stresserleben ausgewertet, wobei die Teilnehmer in konzentrativen Meditationstechniken kontrolliert wurden und periphere mononukleäre Blutproben für die Telomerase-Aktivität gesammelt wurden. Die Autoren berichteten über einen klaren Zusammenhang zwischen Meditation und positiver psychologischer Veränderung und Telomerase-Aktivität(Jacobs et al., 2011).
Die vermutete Beteiligung des ECS an den gesundheitlichen Vorteilen der Meditation kann direkte und indirekte Rollen der Cannabinoid-Signalgebung haben. Die indirekten Effekte könnten sich aus der ECS-Regulierung der "Stressachse" Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde (HPA) ergeben, die die Freisetzung von Glucocorticoiden (Cortisol oder Corticosteron) steuert(Gjerstad et al., 2018). Die Neuronen des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH) des paraventrikulären Hypothalamuskerns (PVN) empfangen und integrieren Inputs, die von Hirnarealen stammen, die das limbische System bilden und für die Verarbeitung psychologischer Stressoren verantwortlich sind, wie z. B. präfrontaler Kortex, mediale Amygdala, paraventrikulärer Thalamuskern und andere(Herman et al., 2002). Das ECS ist in allen Komponenten des limbischen Systems und der HPA-Achse weit verbreitet(Micale und Drago, 2018). Die Afferenzen aus dem limbischen System stellen synaptischen Kontakt mit lokalen Interneuronen des PVN her, die die CRH-ergen Neuronen über GABAerge oder glutamaterge Synapsen hemmen oder stimulieren(Darlington et al., 1989; Herman et al., 2002; Camille Melon und Maguire, 2016). Jüngste Studien haben gezeigt, dass die eCBs wie ein Gatekeeper der HPA-Achse wirken, indem sie die Aktivität der CRH-ergen Neuronen tonisch verringern und wie ein Stresspuffersystem wirken(Micale und Drago, 2018).
Experimentelle Beweise belegen die puffernde Rolle des ECS bei der Stressreaktion. Die Behandlung mit einem CB1-Antagonisten (SR141716A) führt zu einer erhöhten Corticosteronausschüttung bei Mäusen(Wade et al., 2006), und in Übereinstimmung damit weisen CB1-Knockout-Mäuse eine erhöhte basale Sekretion von Adrenocorticotropin-Hormon und Corticosteron auf(Barna et al., 2004). Darüber hinaus reagiert ein Mäusemodell mit CB-Mangel(Cnr-/-) sehr empfindlich auf ein chronisches Stressprotokoll mit sozialen Niederlagen und veränderten Glukokortikoidspiegeln, was auf eine Dysregulation der HPA-Achse hindeutet(Beins et al., 2021).
Das Endocannabinoid-System trifft auf die Mitochondrien: Relevanz für das Gehirn
Zur Aufrechterhaltung seiner zellulären Prozesse (einschließlich Neurotransmission, Protein- und Lipidsynthese und andere) weist das ZNS eine hohe Stoffwechselaktivität auf. Daher ist eine kontinuierliche Energie- und Sauerstoffzufuhr erforderlich(McKenna et al., 2019). Mitochondrien sind daher für eine normale Gehirnfunktion von zentraler Bedeutung. Trotz der bekannten Rolle der Mitochondrien für die zelluläre Energieversorgung und Redox-Homöostase sind diese Organellen auch an einer Vielzahl anderer physiologischer und pathophysiologischer Mechanismen in den Zellen beteiligt(Niquet et al., 2006; Thornton und Hagberg, 2015; Devine und Kittler, 2018; Belenguer et al., 2019). Mitochondrien reagieren auf dynamische Weise, um die zellulären Anforderungen zu erfüllen(Bénard et al., 2012; Labbé et al., 2014).
Obwohl die Haupt-Signalübertragung von CBs an der Plasmamembran beginnt und in das Zytoplasma und die intrazellulären Organellen eindringt, erfolgt die CB1-Expression überwiegend intrazellulär(Rozenfeld, 2011). Funktionelle CB1-Rezeptoren finden sich in intrazellulären Kompartimenten wie Endosomen(Rozenfeld und Devi, 2008) und Mitochondrien(Bénard et al., 2012). Die biologische Relevanz dieser unorthodoxen Lokalisierung von CB1-Rezeptoren, insbesondere in Mitochondrien, ist nach wie vor umstritten.
Die bahnbrechende Arbeit von Bénard et al. (2012) zeigte, dass entweder Endocannabinoide oder exogene Cannabinoide mitochondriale CB1-Rezeptoren im Gehirn aktivieren können. Eine solche Aktivierung senkt die Atmung sowie die PKA-Aktivität und die intramitochondrialen Spiegel des zyklischen Botenstoffs AMP (cAMP). Durch genetische Manipulationen konnte beobachtet werden, dass die Aktivierung mitochondrialer CB1-Rezeptoren im Hippocampus zu Gedächtnisstörungen führt(Hebert-Chatelain et al., 2016). Die Aktivierung der astrozytären mitochondrialen CB1-Rezeptoren verringert den Glukosestoffwechsel und die Laktatbildung im Gehirn, was sich auf die neuronale Funktion und das Verhalten der Tiere auswirkt(Jimenez-Blasco et al., 2020). Es sollte berücksichtigt werden, dass höhere Hirnfunktionen einen anspruchsvollen Energiehaushalt aufweisen und Mitochondrien für die Aufrechterhaltung der Bioenergetik des Gehirns und den Stoffwechsel von Neurotransmittern von zentraler Bedeutung sind(Dienel, 2019). Das ECS-System scheint je nach Entwicklungsstadium des Gehirns unterschiedlich betroffen zu sein(Volkow et al., 2014; Alpár et al., 2016; Bara et al., 2021), was einen Zeitraum mit hohen Stoffwechselanforderungen darstellt(McKenna et al., 2015). Daher deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass Veränderungen an mitochondrialen CB1-Rezeptoren im Gehirn ein neuartiges therapeutisches Instrument sowie einen möglichen Mechanismus darstellen könnten, der den durch Cannabinoidkonsum hervorgerufenen Verhaltensänderungen zugrunde liegt.
Es wurde berichtet, dass der Gehalt des eCB 2-Oleoylglycerin im Gehirn von Mäusen, denen Carnitin-Palmitoyltransferase-1c (CPT1c) fehlt, niedrig ist(Lee und Wolfgang, 2012). CPT1c moduliert die Energiehomöostase(Wolfgang et al., 2006) und weist eine hohe Homologie mit den Isoenzymen CPT1a und CPT1b auf, ist jedoch auf Neuronen beschränkt(Price et al., 2002). Während CPT1a und CPT1b in Mitochondrien zu finden sind, wo sie Acylanteile an Carnitin binden(Ferreira und McKenna, 2017), wird CPT1c im endoplasmatischen Retikulum exprimiert und seine biologische Funktion ist noch unklar(Sierra et al., 2008). Zum einen ist noch nicht geklärt, ob die Wirkung von CPT1c auf den Stoffwechsel endogener Cannabinoide direkt oder indirekt ist, zum anderen weisen neuere Berichte darauf hin, dass CPT1c mit der mitochondrialen Funktion zusammenhängt(Wang et al., 2020; Chen et al., 2021). Mitochondriale Anpassungen scheinen auch an der Modulation des Fressverhaltens beteiligt zu sein, die durch Liganden von CB1-Rezeptoren ausgelöst wird(Koch et al., 2015); eine ausführlichere Erörterung der Auswirkungen von Cannabinoiden auf das Fressverhalten findet sich im Abschnitt "Das Endocannabinoid-System und die neuroendokrine Regulation des Energiestoffwechsels".
Cannabis und das Endocannabinoid-System
Der Cannabiskonsum geht auf die alten eurasischen Gesellschaften zurück, wobei es Hinweise darauf gibt, dass die Gebiete des heutigen China und Rumäniens die ältesten Orte des Cannabiskonsums (Pflanze und Samen) für allgemeine Zwecke sind(Holland, 2010). In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden verbrannte Spuren der Pflanze in hölzernen Feuerschalen auf einem Friedhof in Westchina gefunden. Die Artefakte wurden auf 2500 Jahre zurückdatiert (500 v. Chr.). Weitere phytochemische Analysen ergaben eine Fülle psychoaktiver Verbindungen in den Proben, was darauf hindeutet, dass Cannabis geraucht wurde, um rituelle oder religiöse Erfahrungen hervorzurufen(Ren et al., 2019). Seitdem hat der Cannabiskonsum eine Reihe sozialer Veränderungen erfahren und sich von einer bis in die ersten Jahrzehnte des 20. Jahrhunderts häufig verschriebenen Medizin zu einer hochgradig illegalen Droge entwickelt. Jahrhunderts zu einer hochgradig illegalen Droge. Cannabis gewinnt wieder an Bedeutung in der Gesundheitsversorgung(Cunha et al., 1980) und löst möglicherweise eine Welle von rechtlichen Präzedenzfällen für den Freizeitkonsum weltweit aus(Bridgeman und Abazia, 2017). Wie moduliert Cannabis das ECS? Welche sind die wichtigsten Auswirkungen des Marihuanakonsums auf die klassisch anerkannten Eigenschaften des ECS?
Ein wichtiges Konzept, das man bei der Erörterung von Cannabis im Hinterkopf behalten sollte, ist die Tatsache, dass Pflanzen schon vor der industriellen Revolution die Hauptquelle der Medizin waren. In diesem Zusammenhang waren die allgemeinen Auswirkungen von C. sativa auf den menschlichen Körper bekannt, lange bevor sie das Interesse der wissenschaftlichen Gemeinschaft weckten. Im Allgemeinen verstärkt der Cannabiskonsum die physiologischen Wirkungen, die dem ECS zugeschrieben werden, d. h. "entspannen, essen, schlafen, vergessen und schützen"(Di Marzo, 1998). Nach einer einmaligen Verabreichung von THC wandert es rasch vom Blut ins Gehirn und in andere stark durchblutete Gewebe. Danach dauert es bis zu 2 Tage, bis die Substanz die höchsten Konzentrationen in niedrig durchbluteten Geweben erreicht, und bis zu 10 Tage, bis sie vollständig im Fettgewebe gespeichert ist(Blesching, 2020). In Verbindung mit dem Vorhandensein von THC im Gehirn setzen die psychotropen Wirkungen von Cannabis ebenfalls innerhalb von Minuten nach dem Konsum ein und können einige Stunden anhalten.
Die ersten und am häufigsten berichteten Wirkungen von Cannabis setzen unmittelbar nach dem Konsum ein und werden in hohem Maße mit der Entspannungskomponente des ECS in Verbindung gebracht. Die Auswirkungen auf die Stimmung werden im Allgemeinen als Gefühle von verminderter Angst, Wachsamkeit, Depression und Anspannung beschrieben. Außerdem scheint es die Kontaktfreudigkeit zu fördern, wenn sich der Konsument in einer günstigen Umgebung aufhält. Bei höheren Dosen können Cannabiskonsumenten etwas gegensätzliche Wirkungen wie erhöhte Angst, Paranoia, Psychose und Panik erleben. Die Wahrnehmung von Farbe, Zeit und Raum ist ebenfalls verzerrt und kann bei hohen Dosen zu Halluzinationen führen. Es hat sich wiederholt gezeigt, dass selbst erfahrene Konsumenten von verminderten kognitiven und motorischen Fähigkeiten betroffen sind, was das Risiko von Verkehrsunfällen um ein Vielfaches erhöht. Der Konsum von Alkohol und anderen ZNS-Depressiva verstärkt die kognitiven und motorischen Wirkungen von Cannabis, wie von Ashton (2001) untersucht.
Die Fähigkeit von Cannabis, die Nahrungsaufnahme beim Menschen positiv zu regulieren, löste in den 1970er Jahren eine beträchtliche Kontroverse aus, vor allem weil die meisten aus Tierversuchen stammenden Daten darauf hindeuteten, dass die Nahrungsaufnahme nach der Exposition gegenüber Marihuana eher ab- als zunimmt(Abel, 1975). Spätere Untersuchungen ergaben, dass Menschen nach Überschreiten eines bestimmten Schwellenwerts von Cannabis tatsächlich dazu neigen, ihre tägliche Nahrungsaufnahme um bis zu 1.000 Kalorien zu erhöhen. Interessanterweise wurde in allen untersuchten Szenarien der hohe Kalorienverbrauch durch den Verzehr von mehr Zwischenmahlzeiten anstelle von größeren Mahlzeiten erreicht(Foltin et al., 1986). In der Tat kann chronischer Cannabiskonsum die Adipositas und Insulinresistenz erhöhen, möglicherweise durch seine anhaltenden orexigenen Eigenschaften(Muniyappa et al., 2013). Neuere Studien mit Knockout-Tieren und Rezeptorantagonisten konnten die Cannabinoid- und Endocannabinoid-Wirkstoffe in die Kategorie der orexigenen Substanzen aufnehmen(Kirkham und Williams, 2001). Hypothalamische Zentren werden durch Phytocannabinoide stimuliert, um das Verhalten bei der Nahrungssuche auszulösen und die Hormonausschüttung zu modulieren(Pacher et al., 2006). Im Nucleus accumbens erhöht es die Motivation für schmackhaftes Essen. Schließlich steuern Cannabinoide mehrere endokrine Mechanismen in der Leber, im Fettgewebe, in den Muskeln und im Magen-Darm-Trakt, wie Pagotto et al. (2006) berichten.
Was die schlaffördernde Wirkung von Cannabis betrifft, so haben die Studien gemischte Ergebnisse erbracht. Diese offensichtliche Heterogenität könnte auf die unterschiedlichen THC/CBD-Anteile und -Konzentrationen zurückzuführen sein, die in den Cannabisproben der verschiedenen Studien gefunden wurden. Insgesamt deuten die Forschungsergebnisse darauf hin, dass der Konsum von Marihuana kurzfristige Vorteile bei der Behandlung von Schlafstörungen hat und dass sich beim Konsumenten allmählich eine Toleranz einstellt, bis es bei chronischem Konsum zu einer vollständigen Gewöhnung kommt. Einige weisen darauf hin, dass ein höherer CBD-Anteil die Toleranz verringern und die schlaffördernde Wirkung cannabinoidbasierter Behandlungen verlängern könnte(Babson et al., 2017). In der Tat zeigten Phase-I-III-Studien mit einer 1:1 THC:CDB-Verbindung eine verbesserte Schlafqualität bei Patienten mit relevanten Schmerzzuständen(Russo et al., 2007). Aus einem anderen Blickwinkel betrachtet, korreliert Schlafentzug nachweislich mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Marihuanakonsums unter Jugendlichen, was zeigt, dass die mit Marihuana verbundenen Vorteile das öffentliche Bewusstsein erreicht haben und das Verhalten und den Substanzkonsum beeinflussen können(Choi et al., 2020). Eine weitere häufig berichtete Wirkung von Marihuana ist seine Fähigkeit, das Kurz- und Langzeitgedächtnis zu beeinträchtigen. Schwartz et al. (1989 ) fanden heraus, dass Jugendliche, die Marihuana konsumieren, Defizite im Kurzzeitgedächtnis entwickeln, die bis zu sechs Wochen andauern, was die bisherigen Erkenntnisse untermauerte und dazu beitrug, die klinische Landschaft für den Cannabiskonsum von Jugendlichen zu konsolidieren(Deahl, 1991). Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse bestätigt einen relevanten Zusammenhang zwischen Marihuana und dem Verlust des Kurz- und Langzeitgedächtnisses. In der Studie wird jedoch hervorgehoben, dass die aus diesen Zusammenhängen hervorgehenden Effektgrößen beträchtlich gering waren, was auf einen Gegensatz zu Studien zur Neurobildgebung hindeutet, die einen Zusammenhang zwischen dem durch Cannabis verursachten Gedächtnisverlust und den strukturellen Veränderungen in Bereichen wie dem Hippocampus feststellen(Figueiredo et al., 2020). Neben der Beeinträchtigung des Gedächtnisses ist es sinnvoll, Cannabis mit Problemen bei der Aufmerksamkeit und der Fähigkeit, komplexe Informationen zu verarbeiten, in Verbindung zu bringen. Diese Wirkung kann je nach Chronizität und Häufigkeit des Konsums über Wochen, Monate oder Jahre anhalten(Solowij und Michie, 2007). In einer funktionellen Magnetresonanzstudie aus dem Jahr 2006 wurden das Arbeitsgedächtnis und die selektive Aufmerksamkeit von häufigen, aber moderaten Cannabiskonsumenten mit denen von gesunden Nichtkonsumenten verglichen. Abgesehen von einer Veränderung der Hirnaktivität im linken parietalen Superior Cortex fanden die Forscher keine Unterstützung für die Hypothese von Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefiziten bei mäßigem Cannabiskonsum(Jager et al., 2006). Eine spätere Überprüfung der Belege für die chronischen Auswirkungen des Marihuanamissbrauchs hat gezeigt, dass die meisten Auswirkungen der Pflanze zwar akut sind und mit der Zeit abklingen, dass aber für Langzeitkonsumenten mit hohem Konsum ein gewisses Risiko einer Beeinträchtigung der Entscheidungsfindung zu bestehen scheint(Crean et al., 2011).
Einige Voxel-basierte Morphometriestudien haben andererseits gezeigt, dass chronische Konsumenten eine Verringerung der grauen Substanz (GM) in verschiedenen Hirnregionen aufweisen können. So wurde beispielsweise eine verringerte graue Substanz im medialen temporalen Kortex (kognitive und emotionale Funktionen), im temporalen Pol (emotionales und soziales Verhalten), im parahippocampalen Gyrus (räumliches Gedächtnis), in der Insula (Rolle bei Sucht und psychiatrischen Störungen) und im orbitofrontalen Kortex (Emotionen und Gedächtnis) von regelmäßigen Cannabiskonsumenten festgestellt(Battistella et al., 2014). Demirakca und Mitarbeiter untersuchten das GM des Hippocampus von Freizeit-Marihuana-Konsumenten. Dementsprechend fand die Gruppe ein verringertes GM-Volumen im rechten anterioren Hippocampus, wobei weitere Korrelationsanalysen eine potenziell schützende Rolle von CBD bei den Studienteilnehmern zeigten(Demirakca et al., 2011).
In Übereinstimmung mit(Battistella et al., 2014) zeigte eine Studie von Filbey et al. (2014 ), dass eine chronische Exposition gegenüber Marihuana das Volumen von GM im orbitofrontalen Kortex verringert. Darüber hinaus wies das Gehirn von häufigen Cannabiskonsumenten komplexe strukturelle Veränderungen auf, die in Abhängigkeit von Beginn und Dauer des Konsums auftreten(Filbey et al., 2014). Trotz dieser berichteten Veränderungen bleibt die Debatte darüber bestehen, ob sie bei völliger Abstinenz vollständig oder teilweise reversibel sind. Dies ist besonders wichtig für Patienten mit PTBS und chronischen Schmerzen, bei denen die Behandlung mit Cannabis zwar wirksam ist, aber nach längerem Konsum zu Toleranz führen kann(Cuttler et al., 2020; LaFrance et al., 2020).
Schließlich ist eine wichtige Diskussion erforderlich, wenn die langfristigen Auswirkungen des Konsums von medizinischem Cannabis (MC) auf die Kognition mit denen von Cannabis für den Freizeitgebrauch verglichen werden, insbesondere bei jugendlichen Konsumenten. Beim Vergleich von MC-Patienten mit Freizeitkonsumenten werden verschiedene Faktoren wie Konsummotive, Produktauswahl und Alter des Beginns des Konsums berücksichtigt, und in einer kürzlich durchgeführten Studie wurden kognitive und klinische Messungen bei gut charakterisierten MC-Patienten über einen Zeitraum von einem Jahr durchgeführt(Sagar et al., 2021). MC-Patienten absolvierten vor Beginn der MC-Behandlung einen Baseline-Besuch und nach 3, 6 und 12 Monaten der Behandlung eine neurokognitive Batterie zur Bewertung der Exekutivfunktion, des verbalen Lernens/Gedächtnisses sowie klinische Skalen zur Bewertung von Stimmung, Angst und Schlaf. Auch die Exposition gegenüber THC und CBD wurde gemessen. Die Autoren berichteten, dass MC-Patienten im Laufe von 12 Monaten signifikante Verbesserungen bei der Messung der exekutiven Funktionen und des klinischen Zustands aufwiesen; die klinische Verbesserung war mit einem höheren CBD-Konsum verbunden. Daher können MC-Patienten im Laufe der Zeit eher Verbesserungen als Beeinträchtigungen der exekutiven Funktionen zeigen(Sagar et al., 2021). Da die Cannabisforschung noch in den Kinderschuhen steckt(Zolotov und Gruber, 2021), sind weitere Studien erforderlich, um die Unterschiede zwischen Freizeit- und MC-Konsum zu bewerten und mögliche Mechanismen im Zusammenhang mit kognitiven Veränderungen und der Rolle der klinischen Verbesserung zu ermitteln.
Obwohl die molekularen Mechanismen, die den durch Cannabis hervorgerufenen kognitiven Defiziten zugrunde liegen, noch nicht klar sind, wurden drei Mechanismen vorgeschlagen, die für das Auftreten dieser Wirkungen notwendig sind. Erstens scheint die Aktivierung von CB1-Rezeptoren im Hippocampus stärker auf GABAergen als auf glutamatergen Neuronenpopulationen ausgeprägt zu sein, was eine übermäßige Aktivierung von Glutamatrezeptoren im Hippocampus zur Folge hat, die zu molekularen Signalen führt, die die kognitive Verarbeitung beeinträchtigen. Zweitens stören Cannabinoide die Cholin-, Adenosin- (A2-Rezeptoren) und Serotonin-Signalübertragung und beeinträchtigen so die Feinabstimmung der Gedächtniskonsolidierung. Drittens kann der Rückgang des Zellstoffwechsels durch die Aktivierung mitochondrialer CB1-Rezeptoren den ersten und zweiten Mechanismus abschwächen(Prini et al., 2020).
Neurodegenerative Krankheiten mit einem starken Endocannabinoid-System bekämpfen
Es besteht ein wachsendes Interesse an der Entdeckung neuer Wirkstoffe im pharmazeutischen Bereich, um die Gesundheit und Langlebigkeit der älteren Bevölkerung zu verbessern. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Weltbevölkerung ist in den Industrieländern auf 80 Jahre gestiegen, verglichen mit 50 Jahren zu Beginn des 20. Jahrhunderts(Jin et al., 2014). Jahrhundert (Jin et al., 2014). Die Menschen können damit rechnen, bis ins 60. Lebensjahr und darüber hinaus zu leben, da die Sterblichkeit in jüngeren Jahren stark zurückgegangen ist. Da die Lebenserwartung der älteren Menschen in Ländern mit hohem Einkommen weiter steigt, kann ein in Brasilien geborenes Kind damit rechnen, 20 Jahre länger zu leben als eines, das noch vor 50 Jahren geboren wurde(Weltgesundheitsorganisation, 2015). Die steigende Lebenserwartung in den Industrieländern hat jedoch zur Folge, dass die primären Risikofaktoren für neurodegenerative Erkrankungen, die mit dem Altern einhergehen, in den Hintergrund treten. Das Altern ist der primäre Risikofaktor für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen, und eine von zehn Personen im Alter von über 65 Jahren zeigt Symptome einer Alzheimer-Krankheit, deren Prävalenz mit zunehmendem Alter weiter steigt. Morbus Parkinson und Alzheimer gehören zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, von denen weltweit Millionen von Menschen betroffen sind(Selkoe, 2011; Wirdefeldt et al., 2011; Tysnes und Storstein, 2017). Für beide Krankheiten gibt es keine Heilung, so dass die derzeitigen Behandlungen nur die Hauptsymptome lindern. In diesem Sinne ist die Suche nach neuen Zielmolekülen zur Verhinderung und/oder Beeinträchtigung des Fortschreitens dieser Krankheiten äußerst wünschenswert.
Komponenten des ECS werden in den neuronalen Schaltkreisen der Basalganglien exprimiert, die die dopaminerge, GABAerge und glutamaterge Signalübertragung modulieren. Dieses Netzwerk ist bei Morbus Parkinson durch das Absterben dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) besonders beeinträchtigt(Dauer und Przedborski, 2003; Benarroch, 2007). Störungen der ECS-Homöostase wurden bereits in Hirnregionen, die mit der Pathologie der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht werden, sowohl beim Menschen als auch in Tiermodellen beobachtet. Die CB1-Rezeptor-mRNA ist in den Basalganglien des postmortalen Gehirns von Menschen mit Morbus Parkinson reduziert(Hurley et al., 2003); außerdem sind die AEA-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit bei unbehandelten Morbus Parkinson-Patienten endogen erhöht(Pisani et al., 2005). In ähnlicher Weise war im 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-induzierten Läsionsmodell bei Ratten die Expression des CB1-Rezeptors in der Substantia nigra pars reticulata (SNpr) signifikant reduziert(Walsh et al., 2010), während der CB2-Rezeptor im Striatum anstieg, gefolgt von einer verstärkten Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten(Concannon et al., 2015). Im gleichen Tiermodell sind außerdem die AEA-Spiegel erhöht, während die FAAH-Aktivität im Striatum reduziert ist, was für eine Verstärkung des ECS spricht und wahrscheinlich einen Ausgleichsmechanismus darstellt, um chronischem Dopaminmangel entgegenzuwirken(Gubellini et al., 2002). In ähnlicher Weise sind bei fortschreitender Huntington-Krankheit auch die CBs in allen Regionen der Basalganglien stark reduziert, was auf eine mögliche Rolle der Cannabinoide beim Fortschreiten der Neurodegeneration bei der Huntington-Krankheit hindeutet(Glass et al., 2000; Scotter et al., 2010).
Modulierende Effekte des ECS im nigrostriatalen Signalweg unterstützen Studien, die auf dieses System als therapeutische Strategie bei Morbus Parkinson abzielen. In Tiermodellen von Morbus Parkinson verbesserten synthetische CB1- oder CB2-Agonisten sowie FAAH- oder MAGL-Inhibitoren die motorischen Beeinträchtigungen und bewirkten Neuroprotektion(Price et al., 2009; Fernández-Suárez et al., 2014; Celorrio et al., 2016; Javed et al., 2016). Ebenso verbessert die Behandlung mit CBD die Neuroprotektion, sowohl in vitro als auch in vivo(Lastres-Becker et al., 2005; García-Arencibia et al., 2007; Santos et al., 2015).
In offenen Beobachtungsstudien verbesserte das Rauchen von Cannabis motorische Symptome wie Tremor, Steifheit und Bradykinesie bei Parkinson-Patienten und verbesserte den Schlaf und die Schmerzwerte(Lotan et al., 2014; Shohet et al., 2017). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass gereinigtes CBD speziell bei der Behandlung nicht-motorischer Symptome der Parkinson-Krankheit positive Auswirkungen hat und die Lebensqualität und psychische Gesundheit der Patienten verbessert(Zuardi et al., 2009; Chagas et al., 2014).
Die Rolle des ECS bei der Regulierung von Immun- und kognitiven Funktionen spricht ebenfalls dafür, dass seine Modulation ein potenzielles neues therapeutisches Ziel bei Alzheimer darstellt. Dennoch sind die Erkenntnisse über die Expression des CB1-Rezeptors bei dieser Krankheit noch unklar und die Ergebnisse variabel. Im transgenen 3×Tg-AD-Mausmodell ist die CB1-mRNA im präfrontalen Kortex, im dorsalen Hippocampus und im basolateralen Amygdala-Komplex erhöht, während sie im ventralen Hippocampus der Tiere im Alter von 6 und 12 Monaten, aber nicht im Alter von 2 Monaten, abnimmt(Bedse et al., 2014). Interessanterweise wurde in menschlichen Alzheimer-Gehirnproben eine Hyperaktivierung des CB1-Rezeptors in früheren Stadien und ein progressiver Rückgang in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit beobachtet(Manuel et al., 2014). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Veränderungen im ECS möglicherweise alters- und/oder pathologieabhängig sind, was ein wichtiger Aspekt ist, der bei therapeutischen Ansätzen berücksichtigt werden sollte. Im Gegensatz dazu zeigten andere Studien, dass die CB1R-Immunokontamination in verschiedenen kortikalen Regionen und im Hippocampus menschlicher Post-Mortem-Proben sowie in kortikalen Bereichen, die mittels Positronenemissionstomographie bei Personen mit Alzheimer-Pathologie untersucht wurden, unverändert war(Lee et al., 2010; Mulder et al., 2011; Ahmad et al., 2014).
Andererseits sind CB2R, MAGL und FAAH in der Nähe von senilen Amyloid-Plaques, die mit Mikroglia und/oder Astrozyten assoziiert sind, erhöht, was eine positive Korrelation mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zeigt und wahrscheinlich entzündliche Mechanismen reguliert(Benito et al., 2003; Mulder et al., 2011). Tatsächlich schützt die Aktivierung des CB2-Rezeptors die Neuronen des Hippocampus vor der Toxizität von Aβ1-42(Zhao et al., 2020). Andererseits zeigen transgene Amyloid-Mäuse, denen die Expression des CB2-Rezeptors fehlt, eine Zunahme der Plaque-Ablagerungen und der Plaque-assoziierten Mikroglia sowie hohe lösliche Aβ42-Spiegel im Gehirn(Koppel et al., 2014). Darüber hinaus haben Cannabinoid-Agonisten (HU-210, WIN55,212-2 und JWH-133) und JZL184, ein MAGL-Inhibitor, entzündungshemmende und neuroprotektive Wirkungen, indem sie Mikroglia-Effekte vermindern und die gesamte Aβ-Belastung in vitro(Ramírez et al., 2005) und seine Vorstufen im APdE9-Mausmodell reduzieren(Ramírez et al., 2005; Pihlaja et al., 2015). ACEA (Arachidonyl-2-Chlorethylamid), ein selektiver Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Agonist, erhöht ebenfalls die Lebensfähigkeit kortikaler Neuronen, die Aβ-42-Oligomeren ausgesetzt sind, und bewirkt eine kognitive Verbesserung bei AβPP/PS1-Mäusen. Diese Effekte korrelieren mit einer verringerten astroglialen Reaktivität und Produktion von pro-inflammatorischen Proteinen, da ACEA die Aβ-Aggregation nicht beeinträchtigte(Aso et al., 2012).
In ähnlicher Weise haben CBD und THC eine neuroprotektive Wirkung bei chronisch behandelten AβPP/PS1-Mäusen gezeigt, die Verbesserungen bei Gedächtnisaufgaben und einen Rückgang der löslichen Aβ42-Spiegel, der Astrogliose und verschiedener Neuroinflammationsmarker zeigten(Aso et al., 2015). Außerdem verhinderte CBD allein die Entwicklung eines Defizits bei der sozialen Anerkennung in demselben Tiermodell(Cheng D. et al., 2014). Darüber hinaus zeigten In-vitro-Tests, dass CBD in PC12-Zellen über den Wnt/β-Catenin-Signalweg in einem Aβ-induzierten Toxizitätsmodell neuroprotektive Wirkungen zeigt(Esposito et al., 2006).
Auch wenn die aktuellen Ergebnisse noch keine direkte Wirkung der Cannabinoid-basierten Medizin auf das Gedächtnis oder die Kognition von Alzheimer-Patienten bestätigen, könnten andere Symptome durch diesen Ansatz gelindert werden. Daten von Mäusen deuten darauf hin, dass eine Behandlung mit CB1-Rezeptor-Antagonisten die Gedächtniskapazität von Tieren wiederherstellen könnte, denen Beta-Amyloid-Fragmente verabreicht wurden, die zu Gedächtnisstörungen führen(Mazzola et al., 2003). Alternativ dazu erhöhte VDM-11, ein Inhibitor der zellulären Wiederaufnahme von eCB, den eCB-Spiegel im Hippocampus von Ratten und im Gehirn von Mäusen und kehrte die Schädigung des Hippocampus bei Ratten und den Verlust der Gedächtnisleistung im passiven Vermeidungstest bei Mäusen um, wenn es ab dem dritten Tag nach der Injektion von Beta-Amyloid-Peptid (1-42) verabreicht wurde(van der Stelt et al., 2006). Daher könnte eine frühzeitige - im Gegensatz zu einer späten - pharmakologische Erhöhung der eCB-Spiegel im Gehirn vor der Beta-Amyloid-Neurotoxizität und ihren Folgen schützen (siehe Micale et al., 2007). Bei schwer dementen Patienten zeigte eine prospektive Beobachtungsstudie, dass die Einnahme von oralem Cannabisextrakt mit THC/CBD die Verhaltensprobleme deutlich verbesserte, die Steifheit verringerte und die tägliche Pflege vereinfachte(Broers et al., 2019). Darüber hinaus hat mit THC angereichertes medizinisches Cannabisöl unterschiedliche Auswirkungen auf die Skala des Neuropsychiatrischen Inventars (NPI), die wahrscheinlich von der Dauer und der Dosierung abhängen(van den Elsen et al., 2015; Shelef et al., 2016).
Insgesamt hat eine wachsende Zahl von Studien die positiven Auswirkungen der ECS-Aktivierung gezeigt, die sich als hervorragendes Ziel für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen erwiesen hat, indem sie die signifikanten Symptome reduziert und das Wohlbefinden der Betroffenen verbessert.
Das Endocannabinoid-System und die neuroendokrine Regulierung des Energiestoffwechsels
Das Endocannabinoid-System und die Hypothalamus-Fettgewebe-Achse bei Adipositas
Adipositas ist ein wichtiges Gesundheitsproblem(Kelly et al., 2008), und keinem Land ist es in den letzten Jahrzehnten gelungen, die Zahl der fettleibigen Menschen zu senken, was auf die Grenzen der weltweiten Gesundheitspolitik hinweist(Burgio et al., 2015). Die Ätiologie der Adipositas ist multifaktoriell und beruht auf dem Zusammenspiel von genetischem Hintergrund und Umwelteinflüssen (Fehlernährung, unzureichende körperliche Aktivität, Schadstoffbelastung und Stress), die zu einem ungünstigen metabolischen Phänotyp führen(Rohde et al., 2019). Adipositas ist das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen Energiezufuhr und -verbrauch, wobei der Hypothalamus ein wichtiger Regulator im ZNS ist.
Der Hypothalamus ist ein evolutionär alter Teil des Gehirns und fungiert als Integrationsknoten, da in dieser Region periphere Eingänge zusammengeführt werden(Burbridge et al., 2016). Der Hypothalamus ist ein zentraler homöostatischer Regulator, der in der Lage ist, lebenswichtige Aktivitäten wie die Energiehomöostase(Roh et al., 2016) und die Blutzuckerkontrolle (Pozo und Claret, 2018) zu steuern. Interessanterweise können bei Fettleibigkeit und fettreicher Ernährung afferente Signale von Untergruppen der hypothalamischen Kerne unterschiedlich empfangen und wahrgenommen werden, was zur Entwicklung von Stoffwechselstörungen beiträgt(Formolo et al., 2019).
Der Hypothalamus erhält Informationen über den Status der Energiespeicher des Körpers durch sensorische Innervation und Hormonsekretion hauptsächlich aus dem weißen Fettgewebe (WAT) und dem Magen-Darm-Trakt(Roh et al., 2016). In diesem Zusammenhang ist das aus Adipozyten stammende Hormon Leptin ein Schlüsselfaktor, da es in Abhängigkeit vom Ernährungszustand und der Fettgewebsmasse produziert wird(Friedman, 2019). Leptin aktiviert Untergruppen von hypothalamischen Neuronenpopulationen, was eine anorexigene Wirkung hervorruft, den Energieverbrauch erhöht und als antidiabetisches Signal wirkt(Bouret et al., 2004; Pozo und Claret, 2018). Adipöse Personen weisen häufig eine Hyperleptinämie, aber eine Leptinresistenz auf(Dragano et al., 2017), die aufgrund mehrerer Mechanismen zur positiven Energiebilanz beiträgt, darunter die übermäßige Aktivierung der ECS-Signalgebung im ZNS(Thanos et al., 2008; Cristino et al., 2013) und im Fettgewebe(Sarzani et al., 2009).
Die Leptinwirkung im Hypothalamus führt zur Phosphorylierung von STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) (pSTAT3) und ist besonders wichtig für die Reifung des Hypothalamus(Bouret et al., 2004). Interessanterweise weisen Leptin-defiziente fettleibige Mäuse oder diätinduzierte fettleibige Mäuse erhöhte CB1- und DAGL-Spiegel im lateralen Hypothalamus auf(Cristino et al., 2013), was auf eine umgekehrte Beziehung zwischen Leptin und ECS-Signalen hindeutet.
In einem Rattenmodell für mütterliche Fettleibigkeit führt die Aufnahme einer fettreichen Diät durch die Mutter während der Schwangerschaft zu einer Herunterregulierung von STAT3 im Hypothalamus der neugeborenen Rattennachkommen, die nur bei männlichen Welpen mit Hypoleptinämie einhergeht. Dieses Profil verlief parallel zu erhöhten CB-Spiegeln im Hypothalamus der neugeborenen Nachkommen(Dias-Rocha et al., 2018; Almeida et al., 2019). Überraschenderweise wurden ECS-Veränderungen vor der Entwicklung von Fettleibigkeit und Hyperinsulinämie bei den Nachkommen beobachtet(Almeida et al., 2017) und bleiben bis zum Erwachsenenalter bestehen(Dias-Rocha et al., 2018; Almeida et al., 2020). Die mütterliche fettreiche Ernährung erhöht auch das Plasma-n-6/n-3-Verhältnis bei neugeborenen Rattennachkommen(Almeida et al., 2019), was auf einen erhöhten Risikofaktor für Stoffwechselstörungen und eine übermäßige Aktivierung der ECS-Signalgebung hinweisen könnte(Freitas et al., 2018). Dieses Profil deutet auch auf eine Störung der Hirn-Fettgewebe-Achse für die Appetitregulierung hin, da das Lipidprofil des Fettgewebes den lokalen eCB-Gehalt beeinflusst, während die FAAH-Hemmung bei erwachsenen genetisch veränderten Mäusen zu einer diätinduzierten Hyperphagie führt(Li et al., 2018).
Das Gesamtgleichgewicht zwischen den anorexigenen und orexigenen hypothalamischen Neuropeptiden bestimmt das endgültige Stoffwechselergebnis, und die CB1-Aktivierung moduliert die Nahrungsaufnahme durch die Verstärkung der orexigenen Signale und der Präferenz für Fett(D'Addario et al., 2014; McGavin et al., 2019). In einem Mäusemodell erhöht die CB1-Aktivierung speziell in hypothalamischen Proopiomelanocortin (POMC)-Neuronen die Nahrungsaufnahme, indem sie selektiv die Produktion von β-Endorphin, einem orexigenen Peptid, das an der Belohnung beteiligt ist, aus der POMC-Spaltung erhöht(Koch et al., 2015). In Leptin-defizienten fettleibigen Mäusen verändern sich CB1-exprimierende präsynaptische Neuronen im lateralen hypothalamischen Bereich von glutamatergen zu überwiegend GABAergen Neuronen, und da CB1 mit demGi/o-Protein assoziiert ist, führt dieser Umbau zu einer erhöhten Orexin-A-Produktion, einem orexigenen Peptid(Cristino et al., 2013). Bei Ratten verringert die CB1-Aktivierung die hypothalamische serotonerge Aktivität, ein wichtiges Sättigungssignal, und bewirkt eine Enthemmung der GABA-Freisetzung, um die Nahrungsaufnahme zu stimulieren(Cruz-Martinez et al., 2018).
Die Aktivierung des Cannabinoidrezeptors vom Typ 1 fördert die Energieerhaltung, indem sie nicht nur die Nahrungsaufnahme durch hypothalamische Mechanismen fördert, sondern auch den Energieverbrauch hemmt, indem sie die Expression des Entkopplungsproteins 1 (UCP1) und die Thermogenese im braunen Fettgewebe (BAT) reduziert, was die Vergrößerung des WAT begünstigt(Maccarrone et al., 2015). Die CB1-Dichte im Gehirn, im BAT und im WAT von übergewichtigen Probanden ist im Vergleich zu schlanken Probanden verändert, was die Beeinträchtigung des ECS bei Adipositas widerspiegelt(Lahesmaa et al., 2018). Der CB1-Signalweg aktiviert auch die Lipogenese und Adipogenese in WAT-Depots(Maccarrone et al., 2015; Ruhl et al., 2020), wie dem viszeralen (VIS) und dem subkutanen (SUB), die strukturelle und funktionelle Unterschiede aufweisen, die mit einer CB1-Depot-spezifischen Expression verbunden sind. Die Ausdehnung des VIS-WAT ist ein besserer Prädiktor für die Sterblichkeit als der SUB-WAT-Überschuss(Ibrahim, 2010). Die CB1-Expression ist im VIS-WAT geringer als im SUB-WAT von schlanken Probanden, während es bei fettleibigen Probanden keine unterschiedliche CB1-Expression zwischen den WAT-Depots gibt(Bennetzen et al., 2010). Die CB1-Genexpression ist in SUB-WAT von Personen mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Kontrollpersonen um das Doppelte erhöht(Sidibeh et al., 2017).
Was die Rolle von CB2 im Energiestoffwechsel angeht, so ist seine Rolle als entzündungsfördernd oder -hemmend in zentralen und peripheren Geweben umstritten(Ueda et al., 2007; Deveaux et al., 2009; Chiurchiu et al., 2014; Maccarrone et al., 2015; Verty et al., 2015). Studien haben über eine CB2-Wirkung gegen Fettleibigkeit berichtet, indem sie die aktivierten Immunzellen im Fettgewebe von Mäusen zum Schweigen brachten(Verty et al., 2015; Notarnicola et al., 2016), sowie über eine mit Olivenöl angereicherte Ernährung, die für eine erhöhte CB2-Rezeptorexpression in diesem Gewebe verantwortlich ist(Notarnicola et al., 2016).
Programmierung des Endocannabinoid-Systems im frühen Leben
Der Tonus des ECS im Gehirn und in peripheren Geweben kann durch einen unangemessenen elterlichen Lebensstil und Umweltbedingungen (Ernährung, Schadstoffexposition und Stress) während der Perinatalperiode und in der Jugend moduliert werden, was die Nachkommen lebenslang für Stoffwechsel- und Verhaltensstörungen prädisponiert(Abbildung 6; Lopez-Gallardo et al, 2012; Stringer et al., 2013; Ramirez-Lopez et al., 2015, 2016a,b; Romano-Lopez et al., 2016; Almeida et al., 2017, 2019, 2020; Dias-Rocha et al., 2018; Gandhi et al., 2018; Miranda et al., 2018; de Oliveira et al., 2019; Soares et al., 2019; Rivera et al., 2020). Dieses Phänomen ist als "metabolische Programmierung" oder "ontogenetische Plastizität" bekannt und beinhaltet eine epigenetische Regulierung der Genexpression(Brenseke et al., 2013; Lillycrop und Burdge, 2015; Gluckman et al., 2019).
Mütterliche Fettleibigkeit/Übergewicht und hyperkalorische Ernährung sind ein großes Problem für die Stoffwechselprogrammierung. Zwei Drittel der amerikanischen Frauen im gebärfähigen Alter sind übergewichtig, was ein Risiko für ihre eigene Gesundheit und die nachfolgenden Generationen darstellt(Stang und Huffman, 2016).
Eine fettreiche (45 % Fett) mütterliche Ernährung senkt die Serumspiegel von eCBs bei Pavian-Nachkommen bei der Geburt(Gandhi et al., 2018). Bei Ratten senkt eine mütterliche hyperkalorische Ernährung mit geringem Proteingehalt (6 % Protein, 24 % Fett) die hypothalamischen Endocannabinoid-Spiegel nur bei neugeborenen männlichen Nachkommen, während sie die Präferenz für Schokoladennahrung verringert und bei diesen Tieren im Erwachsenenalter angstähnliches Verhalten auslöst(Ramirez-Lopez et al., 2015, 2016a). In einem Rattenmodell erhöht eine mütterliche isokalorische fettreiche (29 % Fett) Diät die hypothalamische CB1- und CB2-Expression bei neugeborenen männlichen bzw. weiblichen Nachkommen, während sie die CB1-Expression in der BAT nur bei männlichen Nachkommen bei der Geburt erhöht(Dias-Rocha et al., 2018; Almeida et al., 2019). Darüber hinaus induziert eine fettreiche Ernährung der Mutter eine unterschiedliche Regulierung des CB1-Gehalts zwischen viszeralem und subkutanem WAT, was auf eine Umverteilung der Fettspeicher zugunsten des viszeralen Depots hindeutet(Almeida et al., 2017). Diese ECS-Veränderungen traten parallel zu Veränderungen der molekularen Marker der Adipogenese, Lipogenese und Thermogenese in den Fettgewebedepots der Nachkommen beim Absetzen auf(Almeida et al., 2017). Interessanterweise gibt es geschlechtsspezifische molekulare Signaturen in den Nachkommen im frühen Leben, aber fettreiche Nachkommen beider Geschlechter entwickeln im Erwachsenenalter Adipositas, Hyperphagie und eine höhere Präferenz für Fett(Dias-Rocha et al., 2018; de Almeida et al., 2021).
Obwohl viele Vorteile von Phytocannabinoiden im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen und Stressabbau diskutiert wurden, kann der Konsum von Cannabis in kritischen Entwicklungsphasen wie Schwangerschaft und Stillzeit sowie in der Jugend schädlich sein. Pränatale Cannabisexposition sagt fetale Wachstumsstörungen, Frühgeburten und neonatale Intensivpflege voraus(Nashed et al., 2020). In der menschlichen Plazenta erhöht THC den AEA-Gehalt, was sich nachteilig auf das Gleichgewicht des Trophoblasten-Zellumsatzes auswirken und zu Veränderungen der normalen Plazentation und des fetalen Wachstums führen könnte(Maia et al., 2019). Bei trächtigen Ratten führt die Cannabisexposition zu einer Verringerung der fetalen Kapillarfläche in der Plazenta und zu einer verstärkten Kollagenablagerung; diese Veränderungen treten parallel zu einer verringerten Expression des Glukosetransporters 1 im Labyrinth auf, was für die intrauterine Wachstumsbeschränkung verantwortlich sein könnte(Natale et al., 2020).
Tetrahydrocannabinol durchquert die Plazenta und bindet an fötale CBs, was die Neuroentwicklung verändert und die Nachkommen möglicherweise zu Anomalien in Kognition und Emotion bei Menschen und Tiermodellen prädisponiert(Richardson et al., 2016; De Genna et al., 2021). Bei Mäusen führt eine THC-Exposition vom 12,5. bis zum 16,5. Embryonaltag, einem kritischen Zeitfenster für die Entwicklung der kortikospinalen Motoneuronen, zu einer vorübergehenden Abnahme des CB1-Gehalts und der CB1-Bindung im gesamten embryonalen Gehirn, die bis zum 2. postnatalen Tag wieder aufgehoben wird. Diese Veränderungen werden mit einer erhöhten Anfallsanfälligkeit bei erwachsenen Nachkommen in Verbindung gebracht(de Salas-Quiroga et al., 2015). Interessanterweise führt eine embryonale THC-Exposition zu einer selektiven Verringerung von CB1 im Hippocampus von männlichen Mäusen am 20. postnatalen Tag, parallel zu einer Verringerung der CB1-exprimierenden GABA-Interneuronen, was zu einer Beeinträchtigung des räumlichen Gedächtnisses bei männlichen erwachsenen Mäusen führt(de Salas-Quiroga et al., 2020). Bei Ratten führt eine mütterliche THC-Exposition vom 15. bis zum 9. postnatalen Tag zu einer Verringerung der CB1-Bindung im Hippocampus und zu einer Beeinträchtigung der GABA-ergen Funktion bei erwachsenen männlichen Nachkommen(Beggiato et al., 2017), was mit Defiziten beim Lernen und Gedächtnis einhergeht(Campolongo et al., 2007).
Die Adoleszenz ist auch ein wichtiges sensibles Zeitfenster für die Cannabisexposition, da das Gehirn von Jugendlichen einer relevanten Entwicklungsplastizität unterliegt. Die THC-Exposition bei jugendlichen Ratten reduziert den CB1-Gehalt im PFC und VTA im Erwachsenenalter und verbessert überraschenderweise die Arbeitsgedächtnisleistung bei männlichen Tieren(Stringfield und Torregrossa, 2021). Interessanterweise zeigen männliche erwachsene Ratten, die in der Adoleszenz 10 Tage lang THC ausgesetzt waren, eine erhöhte Selbstverabreichung von synthetischen Cannabinoid-Agonisten in Verbindung mit verringerten Dopaminwerten in der NAc, was auf ein suchtähnliches Verhalten hindeutet, das parallel zu einem erhöhten angstähnlichen Verhalten auftritt(Scherma et al., 2016).
Epigenetische Regulierung des Endocannabinoid-Systems
Die Epigenetik ist in hohem Maße an der Regulierung der Genexpression während der frühen Entwicklung und als Reaktion auf psychologische, metabolische und ernährungsbedingte Einflüsse beteiligt, um die Anpassung an umweltbedingte Herausforderungen während des gesamten Lebens zu fördern. Bei den epigenetischen Mechanismen handelt es sich um chemische Veränderungen der DNA oder der Histone, die den Chromatinstatus und die Gentranskription verändern, ohne dass die Nukleotidsequenz der DNA verändert wird.
Die wichtigsten epigenetischen Markierungen sind DNA-Methylierung und Histon-Acetylierung. Die DNA-Methylierung in der Promotorregion wird im Allgemeinen mit einer verringerten Transkription in Verbindung gebracht, während die Histonacetylierung eine entgegengesetzte Art der Regulierung zeigt. Lebensstilmerkmale wie Ernährung(Di Francesco et al., 2015; Park et al., 2017; Tremblay et al., 2017), Bewegung(King-Himmelreich et al., 2016; Jonsson et al., 2021), Stress(Lomazzo et al., 2017; Cao-Lei et al., 2019), Schadstoffbelastung(Rauschert et al., 2019; Calderon-Garciduenas et al., 2020), Drogenmissbrauch(Murphy et al., 2018; Grzywacz et al., 2020) und sogar das perinatale Umfeld(Joss-Moore et al., 2015) können das Epigenom beim Menschen und in experimentellen Modellen beeinflussen.
Das Zusammenspiel von Epigenetik und ECS reguliert die Homöostase von der frühen Embryogenese bis zu den punktuellen Anpassungen im Erwachsenenalter(Gomes et al., 2020). Interessanterweise ist bekannt, dass die Gene, die für die wichtigsten ECS-Komponenten(Cnr1, Cnr2, Faah und Mgll) kodieren, durch epigenetische Mechanismen und als Reaktion auf Krankheiten oder Umweltreize physiologisch reguliert werden(Meccariello et al., 2020).
Die meisten Studien konzentrieren sich auf das Cnr1-Gen. Cnr1 enthält zwei Exons bei der Ratte und vier Exons beim Menschen ohne eine klassische CpG-Insel (CpG-Dinukleotidfrequenz <60 %) im Promotor. Die Methylierungsgrade im Cnr1-Promotor sind in peripheren Geweben oder Zelltypen relativ hoch, darunter Dickdarmzellen von Mensch und Ratte(Di Francesco et al., 2015) und periphere Blutzellen des Menschen(Rotter et al., 2013), wobei die globale Methylierung des Promotors zwischen 70 und 95 % liegt. Im Gehirn sind die Cnr1-Methylierungswerte erwartungsgemäß niedrig und liegen zwischen 10 und 30 %(Mancino et al., 2015; D'Addario et al., 2017; Almeida et al., 2019). Der umgekehrte Zusammenhang zwischen der Methylierung des Promotors und den Cnr1-mRNA-Spiegeln wurde in mehreren Studien beobachtet(Di Francesco et al., 2015; Szutorisz und Hurd, 2016; D'Addario et al., 2017). Beim Menschen ist ein progressiver Rückgang der Cnr1-Expression im Hippocampus und im PFC vom fötalen zum erwachsenen Leben zu beobachten, der umgekehrt mit den DNA-Methylierungswerten verbunden ist(Tao et al., 2020). Bei Ratten erhöht eine fettreiche mütterliche Ernährung während der Schwangerschaft die Cnr1-Expression und die Histon-Acetylierung des distalen Promotors im Hypothalamus männlicher Neugeborener(Almeida et al., 2019). Bei Menschen und Tiermodellen der Schizophrenie gibt es höhere Cnr1-mRNA-Spiegel in Blutzellen bzw. im PFC, was mit einer verringerten Methylierung im Promotor verbunden war(D'Addario et al., 2017). Außerdem steigt die Expression des Cnr1-Gens im PFC von Patienten mit Schizophrenie, die Selbstmord begangen haben oder Ethanol oder THC ausgesetzt waren(Tao et al., 2020). Chronischer Stress bei Mäusen verringert die Expression von Cnr1 im cingulären Kortex in Verbindung mit reduzierten Histon-Acetylierungswerten(Lomazzo et al., 2017). Die CB1-Aktivierung durch AEA ist wichtig für die Regulierung der negativen Rückkopplung und der basalen Aktivität der HPA-Achse, und bei Stress kommt es zu einem Rückgang von AEA, der zu einer verstärkten Stressreaktion und Angstverhalten beitragen kann(Morena et al., 2016).
Geschlechtsspezifische Unterschiede im zentralen und peripheren Endocannabinoid-System bei Gesundheit und Adipositas
Die Körperadipositas wird sowohl von Geschlechtssteroiden als auch von eCBs reguliert, und es ist bekannt, dass Männer und Frauen eine spezifische Fettverteilung aufweisen. Während männliche Probanden Fett vor allem im intraabdominalen Bereich ansammeln, neigen Frauen eher dazu, subkutanes Fett anzusammeln(Min et al., 2019). Die Fettverteilung ändert sich im Laufe des Lebens, insbesondere nach der Menopause, wenn bei Frauen die Eierstockhormone stark abnehmen und die Fettverteilung zugunsten der viszeralen Akkumulation umverteilt wird(Toth et al., 2000).
Interessanterweise gibt es mehrere Hinweise auf eine gegenseitige Regulierung zwischen ECS und Sexualhormonen im ZNS(Castelli et al., 2014) und in peripheren Geweben wie der Gebärmutter(Maia et al., 2017), dem Darm(Proto et al., 2012) und dem Fettgewebe(de Almeida et al., 2021). Bei gesunden Personen haben Studien zur funktionellen Bildgebung gezeigt, dass Männer in mehreren Hirnregionen mehr CB1 haben als Frauen, einschließlich des PFC(Laurikainen et al., 2019), einer Region, die maßgeblich an der hedonischen Reaktion auf schmackhafte Lebensmittel beteiligt ist(Petrovich et al., 2005; Coccurello und Maccarrone, 2018). Darüber hinaus weisen Frauen, die mit kombinierten oralen Kontrazeptiva behandelt werden, im Vergleich zu Frauen ohne Kontrazeptiva oder während der Menopause tendenziell niedrigere CB1-Spiegel auf, was auf eine hemmende Rolle des Östrogenspiegels auf das ECS hindeutet(Laurikainen et al., 2019).
Studien zu Drogenmissbrauch haben gezeigt, dass Frauen schneller eine Cannabisabhängigkeit entwickeln als Männer(Hernandez-Avila et al., 2004; Cooper und Haney, 2014), ein Phänomen, das auch in experimentellen Modellen der Sucht bestätigt wurde(Fattore et al., 2007). Die Behandlung mit Estradiol bei ovarektomierten Ratten verringerte die CB1-Rezeptorbindung im PFC(Castelli et al., 2014), was eine inverse Beziehung zwischen Estradiolspiegeln und CB auch im Rattenhirn belegt. Dieser Zusammenhang könnte zumindest teilweise die geringere CB1-Bindung im Gehirn von prämenopausalen Frauen im Vergleich zu männlichen Individuen erklären.
Experimentelle Studien haben auch gezeigt, dass das ECS durch verschiedene Stressereignisse in der frühen Lebensphase geschlechtsspezifisch moduliert wird. Heranwachsende weibliche Ratten, die in der Mitte der Laktation einer mütterlichen Deprivation ausgesetzt waren, wiesen erhöhte Werte von ECS-Komponenten im Hippocampus auf, während bei männlichen Tieren, die demselben Insult ausgesetzt waren, ein Anstieg des ECS im PFC zu beobachten war(Marco et al., 2014). In einem Rattenmodell, bei dem die Mutter während der Trächtigkeit eine fettreiche Diät zu sich nahm, wiesen die männlichen Nachkommen bei der Geburt einen erhöhten CB1-Gehalt im Hypothalamus auf, während die weiblichen Nachkommen, wie bereits erwähnt, einen erhöhten CB2-Gehalt hatten(Dias-Rocha et al., 2018), was die geschlechtsspezifische Wirkung der ECS-Modulation bei der frühen Entstehung von Adipositas unterstreicht. Ausgewachsene weibliche Ratten, die durch eine mütterliche fettreiche Diät früh im Leben programmiert wurden, haben einen erhöhten CB1-Gehalt in WAT, der mit verringerten zirkulierenden Östradiolspiegeln einhergeht, und ein ähnliches Profil wurde im Fettgewebe von ovarektomierten erwachsenen Ratten beobachtet(de Almeida et al., 2021).
Die Wechselwirkung zwischen dem ECS und den Sexualsteroidhormonen wird noch verstärkt durch die Charakterisierung von Östrogen- oder Androgenreaktionselementen im Promotor der Gene, die für die ECS-Komponenten kodieren, was auf eine direkte Interaktion bei der Transkriptionsregulierung hindeutet(Grimaldi et al., 2012; Proto et al., 2012; Lee et al., 2013). Daher ist es wichtig, sich bewusst zu machen, dass eine ernährungsbedingte oder pharmakologische Modulation des ECS zur Verbesserung der Gesundheit je nach Geschlecht unterschiedliche Ergebnisse berücksichtigen muss.
Endocannabinoid System and Weight Loss
Die Modulation des ECS im ZNS und in peripheren Geweben ist eine wichtige Strategie zur Gewichtsabnahme(Quarta und Cota, 2020). Pharmakologischer CB1-Antagonismus reduziert die Nahrungsaufnahme und die Präferenz für schmackhafte (fett- und zuckerreiche) Lebensmittel durch zentrale Mechanismen(Coccurello und Maccarrone, 2018). Außerdem verringert der CB1-Antagonismus die Adipositas durch eine direkte Wirkung auf weiße und braune Adipozyten, wo er die Lipogenese reduziert(Ma et al., 2018) bzw. die Thermogenese erhöht(Boon et al., 2014). Das 2006 auf den Markt gebrachte Anti-Adipositas-Medikament Rimonabant (inverser CB1-Agonist) zeigte bekanntlich große Wirksamkeit bei der Reduzierung von Adipositas, Leptin und Insulinresistenz sowie bei der Verbesserung des Glukose- und Fettstoffwechsels(Quarta und Cota, 2020). Zwei Jahre später wurde das Medikament jedoch wegen relevanter Nebenwirkungen wie Angstzuständen, Depressionen und Selbstmordgedanken vom Markt genommen(Christensen et al., 2007; Van Gaal et al., 2008; Sam et al., 2011). Daher besteht ein großes Interesse an der Entwicklung des CB1-Antagonismus als pharmakologisches Mittel zur Behandlung von Stoffwechselstörungen, das ein besseres Sicherheitsprofil aufweist. In diesem Sinne wurde eine Studie an männlichen C57BL/6 N-Mäusen durchgeführt, die einer auditiven Angstkonditionierung unterzogen wurden, gefolgt von einer erneuten Exposition gegenüber dem Ton mit TM38837, einem weitgehend peripher beschränkten CB1-Antagonisten. Die Autoren bewerteten die angstfördernden Auswirkungen systemischer und intrazerebraler Injektionen und zeigten, dass TM38837 bei der Förderung von Furchtreaktionen um mindestens eine Größenordnung weniger wirksam war als Rimonabant. Angesichts der Gleichwertigkeit der beiden CB1-Antagonisten in Bezug auf Gewichtsverlust und dem metabolischen Syndrom ähnliche Symptome in Adipositasmodellen für Nagetiere deuten die Ergebnisse auf einen kritischen Dosisbereich hin, in dem TM3887 bei Indikationen wie Adipositas und Stoffwechselstörungen mit begrenztem Risiko angstfördernder Wirkungen von Nutzen sein könnte(Micale et al., 2019).
Die Auswirkungen der pharmakologischen Modulation von CB2 auf die Regulierung des Körpergewichts und des Stoffwechsels sind noch umstritten, aber dieser Rezeptor ist am Entzündungszustand des WAT beteiligt. Der pharmakologische CB2-Antagonismus verbesserte die Adipositas und den proinflammatorischen Zustand in WAT und Leber von fettleibigen Mäusen(Deveaux et al., 2009). Andererseits schlugen Rossi et al. (2016) vor, dass die CB2-Aktivierung eine fettleibigkeitshemmende Wirkung hat, da die CB2-Blockade die Fettspeicherung erhöht und die Bräunung in menschlichen Adipozyten verringert. Darüber hinaus haben Studien über eine CB2-Wirkung gegen Fettleibigkeit berichtet, indem die aktivierten Immunzellen im Fettgewebe von Mäusen zum Schweigen gebracht wurden(Verty et al., 2015; Notarnicola et al., 2016).
Derzeit sind keine Medikamente gegen Fettleibigkeit auf der Grundlage des ECS auf dem Markt, aber präklinische Studien deuten darauf hin, dass eine pharmakologische CB1-Modulation mit peripher beschränkten Molekülen vielversprechend ist(Quarta und Cota, 2020). Alternativ können auch nicht-pharmakologische Strategien zur Gewichtsabnahme das ECS modulieren, ohne dass es zu Nebenwirkungen im ZNS kommt.
Die Kalorienrestriktion ist bekanntlich eine wichtige Strategie zur Gewichtsabnahme und Verbesserung des Stoffwechsels. Kürzlich wurde gezeigt, dass diese positiven Auswirkungen mit einer Abnahme der zirkulierenden AEA-Spiegel bei Typ-2-Diabetikern einhergehen, die stark mit einer Abnahme der subkutanen Fettgewebemasse und möglicherweise mit einem erhöhten FAAH-Gehalt im Fettgewebe korreliert(van Eyk et al., 2018). Niedrige AEA-Spiegel können zu einer Abschwächung des ECS-Tonus im ZNS führen, was den Hunger verringert, und in peripheren Geweben die Lipogenese und Insulinresistenz abschwächen(Bermudez-Siva et al., 2006). Im Gegensatz dazu zeigte die Untersuchung der ECS-Komponenten im subkutanen Fettgewebe vor und nach einer Gewichtsabnahme bei fettleibigen Patienten keine Auswirkungen auf die Gewebespiegel von AEA und eine erhöhte Expression von Faah mRNA(Bennetzen et al., 2011). In einer randomisierten kontrollierten Studie nahmen gesunde Probanden an einem 12-wöchigen moderaten aeroben Trainingsprogramm zur Gewichtsabnahme teil und zeigten reduzierte AEA-Spiegel, was mit einer Verbesserung der Stimmung und der Wut einherging(Belitardo de Oliveira et al., 2019). Polymorphismen des Faah-Gens wurden mit metabolischen Vorteilen nach einer Gewichtsabnahme in Verbindung gebracht, die durch eine dreimonatige Diätintervention mit einer Ernährung mit hohem PUFA-Gehalt bei fettleibigen Personen ausgelöst wurde, wie z. B. eine Abnahme der Insulinresistenz und Leptinämie(de Luis et al., 2013), was die wichtige Rolle des Endocannabinoid-Stoffwechsels für die metabolische Gesundheit belegt. Die Gewichtsabnahme bei morbider Adipositas (BMI > 40) ist noch schwieriger und erfordert häufig einen invasiveren Eingriff, wie z. B. eine bariatrische Operation. Interessanterweise sind der Gewichtsverlust und die Verbesserung des Stoffwechsels, die bei einem Magenbypass (RYGB) beobachtet wurden, mit einer Aktivierung des Sympathikustonus im Darm verbunden, die mit einer Verringerung von CB1 und einer Aktivierung der WAT-Thermogenese einherging, einem Phänomen, das als "Browning" bekannt ist und den Energieverbrauch und den Ruheumsatz erhöht(Ye et al., 2020). Daher könnte die Modulation des peripheren ECS (Fettgewebe, Darm und Leber) auch ein wichtiges therapeutisches Ziel für das Körpergewichtsmanagement darstellen.
Endocannabinoide und angeborene Störungen des Stoffwechsels
Angeborene Stoffwechselstörungen (IEM) sind genetisch bedingte Krankheiten, die durch einen qualitativen oder quantitativen Mangel an einem bestimmten Protein verursacht werden. Bei diesem Protein kann es sich um ein Enzym, einen Transporter, einen Rezeptor oder ein anderes handeln, und es kann verschiedene Stoffwechselwege betreffen. Derzeit sind mehr als 1.000 IEM beschrieben(Ferreira et al., 2019), und die meisten beeinträchtigen die Lebensqualität der betroffenen Patienten erheblich.
Es wurden einige angeborene Fehler des eCB-Stoffwechsels beschrieben, die mit Neurodegeneration verbunden sein können(Metzler, 2011). Polyneuropathie, Hörverlust, Ataxie, Retinitis pigmentosa, Netzhautdegeneration und früh einsetzender Katarakt sowie zerebelläre Ataxie und langsam fortschreitende Polyneuropathie sind die wichtigsten Befunde, die bei einer als PHARC bekannten Krankheit beobachtet werden(Fiskerstrand et al., 2010; Nishiguchi et al., 2014). PHARC ist eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen im α/β-Hydrolase-Domäne-12 (ABHD12)-Gen verursacht wird und zu erhöhten 2-AG-Spiegeln führt(Fiskerstrand et al., 2010).
Ein Mangel an Fettsäureamidhydrolase erhöht die AEA-Empfindlichkeit und die Endocannabinoid-Signalgebung erheblich(Cravatt et al., 2001). Personen, die Mutationen im FAAH-Gen aufweisen, sind anfälliger für Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch(Sipe et al., 2002; Flanagan et al., 2006; Sim et al., 2013). Darüber hinaus sind vererbbare Deletionen im Pseudogen FAAHP1, wie sie im Pain Sensitivity Quantitative Trait Locus-1 (PAINQTL1) gefunden wurden, mit einer Unempfindlichkeit gegenüber Schmerzen verbunden(Habib et al., 2019).
Das Endocannabinoid-System könnte auch in der Pathophysiologie anderer IEM eine Rolle spielen. So wurde beispielsweise vermutet, dass der Endocannabinoid-Stoffwechsel und die Signalübertragung bei mehreren lysosomalen Speicherkrankheiten (LSD) gestört sind(Schuchman et al., 2021). Studien mit Tiermodellen der Niemann-Pick-Krankheit Typ A und B (Mangel an saurer Sphingomyelinase) haben gezeigt, dass CB1-Rezeptoren auf der Oberfläche von Neuronen herunterreguliert sind, wahrscheinlich aufgrund der Einschließung des Rezeptors in Lysosomen(Bartoll et al., 2020). Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine potenziell tödliche LSD, die durch Mutationen im NPC1- oder NPC2-Gen verursacht wird und die Cholesterinhomöostase beeinträchtigt(Vanier, 2010). Membrancholesterin spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des ECS(Dainese et al., 2010). Es wurde gezeigt, dass dieses Neurotransmittersystem in Tiermodellen der Niemann-Pick-Krankheit Typ C defekt ist(Galles et al., 2018; van Rooden et al., 2018), was zu der bei Patienten beobachteten Neurodegeneration beiträgt(Oddi et al., 2019). Es wurde gezeigt, dass CB2-Rezeptoren in Tiermodellen der Mukopolysaccharidose Typ IIIA und des Säure-Ceramidase-Mangels (Farber-Krankheit) verändert sind(Bhaumik et al., 1999; Alayoubi et al., 2013). Bei beiden Krankheiten steht die in vielen Geweben festgestellte Überexpression von CB2 wahrscheinlich in Zusammenhang mit der bei diesen Tieren beobachteten Neuroinflammation(Schuchman et al., 2021).
Organische Azidurien sind IEM, die durch die Anhäufung einer oder mehrerer organischer Säuren im Gewebe und in den Körperflüssigkeiten der Patienten gekennzeichnet sind und zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gehirnfunktion führen(Wajner, 2019). Glutarsäureurie Typ I, Methylmalonsäureurie und Propionsäureurie sind organische Azidurien, bei denen die Neurodegeneration mit verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen verbunden ist, darunter oxidativer Stress, Beeinträchtigung der Bioenergetik und der Neurotransmittersysteme(Wajner, 2019). In-vitro-Experimente zeigten, dass WIN55,212-2 vor Neurotoxizität schützt, die durch organische Säuren ausgelöst wird, die sich bei Glutarsäureurie Typ I, Methylmalonsäureurie und Propionsäureurie ansammeln. Diese schützende Wirkung wurde auf ein mögliches Ungleichgewicht des ECS in der Pathophysiologie der organischen Säureurie zurückgeführt(Colín-González et al., 2015).
Beiträge der Autoren
Alle aufgeführten Autoren haben einen wesentlichen, direkten und intellektuellen Beitrag zu dem Werk geleistet und es zur Veröffentlichung freigegeben.
Finanzierung
AI und HF erhielten ein vom CNPq unterstütztes Postdoc-Stipendium (HRF-Zuschussnummer 152071/2020-2). MMA erhielt ein Postdoc-Stipendium, das von der FAPERJ unterstützt wurde (Förderungsnummer E-26/202.029/2020). PS wurde vom CNPq unterstützt. GF wurde von CNPq (PQ Grant Number 309849/2018-7) und FAPERJ (JCNE Grant Number E-26/202.808/2019) unterstützt. RM wurde von FAPERJ (Grant-Nummern E-26/202.668/2018, E-26/010.002215/2019, 426342/2018-6 und 312157/2016-9) und INCT-INNT (Nationales Institut für translationale Neurowissenschaften) unterstützt. BA-d-C wurde von CAPES (Coordination for higher Education Staff Development), PROCAD-2013 und Finance Code 001; FACEPE (Foundation for Research Support of the State of Pernambuco) unterstützt: Grant Number APQ 1037-2.07/15), FAPERJ (Carlos Chagas Filho Foundation for Research Support of the State of Rio de Janeiro), und CNPq (National Council for Scientific and Technological Development).
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.
Abkürzungen
ALA, Alpha-Linolensäure; ALEA, Alpha-Linolenoylethanolamid; AD, Alzheimer-Krankheit; CBD, Cannabidiol; CB1, Cannabinoidrezeptor Typ 1; CB2, Cannabinoidrezeptor Typ 2; ECS, Endocannabinoidsystem; ZNS, zentrales Nervensystem; Anandamid oder AEA, N-Arachidonoylethanolamid; 2-AG, 2-Arachidonoylglycerol; LC-PUFAs, langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren; MAPK, mitogen-aktivierte Proteinkinase; OEA, O-Arachidonoylethanolamid; THC, Tetrahydrocannabinol; HP, Hämopressin; FAAH, Fettsäureamidhydrolase; PNS, peripheres Nervensystem; GM, graue Substanz; HPA, Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde; eCB, Endocannabinoid; PEA, Palmitoyl-Ethanolamid; PD, Parkinsonsche Krankheit; DHEA, N-Docosahexaenoyl-Ethanolamin; EPEA, N-Eicosapentaenoyl-Ethanolamin; 2-DHG, 2-Docosahexaenoylglycerin; EPG, 2-Eicosapentaenoylglycerin; EEQ-EA, Epoxyeicosatetraensäure-Ethanolamid; EDP-EA, Epoxydocosapentaensäure-Ethanolamid; PA, körperliche Aktivität; AA, Arachidonsäure.
Fußnote
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Keywords: THC – tetrahydrocannabinol, cannabidiol, diet, exercise, meditation, anandamide, BDNF, metabolic programming
Citation: de Melo Reis RA, Isaac AR, Freitas HR, de Almeida MM, Schuck PF, Ferreira GC, Andrade-da-Costa BLdS and Trevenzoli IH (2021) Quality of Life and a Surveillant Endocannabinoid System. Front. Neurosci. 15:747229. doi: 10.3389/fnins.2021.747229
Received: 26 July 2021; Accepted: 01 October 2021;
Published: 28 October 2021.
Edited by:
Fabricio A. Pamplona, Entourage Phytolab, Brazil
Reviewed by:
Vincenzo Micale, Università di Catania, Italy
Wilson Da Silva Lessa Júnior, Federal University of Roraima, Brazil
Copyright © 2021 de Melo Reis, Isaac, Freitas, de Almeida, Schuck, Ferreira, Andrade-da-Costa and Trevenzoli. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
*Correspondence: Ricardo Augusto de Melo Reis, ramreis@biof.ufrj.br
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Bearbeitet von
Universidade Federal da Integração Latino-Americana, Brasilien
Rezensiert von
Bundesuniversität von Roraima, Brasilien
REVIEW-Artikel
Front. Neurosci, 28. Oktober 2021
Sek. Neuroenergetik und Gesundheit des Gehirns
Band 15 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fnins.2021.747229