Endokanabinoidný systém (ECS) je dôležitá mozgová modulačná sieť. ECS reguluje homeostázu mozgu počas celého vývoja, od rozhodovania o osude progenitorov cez neuro- a gliogenézu, synaptogenézu, plasticitu mozgu a opravu obvodov až po učenie, pamäť, strach, ochranu a smrť. Je hlavným hráčom v hypotalamo-periférnom systéme - tukové tkanivo pri regulácii príjmu potravy, ukladania energie, výživového stavu a hmotnosti tukového tkaniva, čo následne ovplyvňuje obezitu. Strata kontroly ECS môže ovplyvniť poruchy nálady (úzkosť, hyperaktivita, psychózy a depresie), viesť k zneužívaniu drog a ovplyvniť neurodegeneratívne (Alzheimerova, Parkinsonova, Huntingtonova, roztrúsená a amyotrofická laterálna skleróza) a neurovývojové (autistické spektrum) poruchy. Ukázalo sa, že praktizovanie pravidelných fyzických a/alebo mind-body mindfulness a meditatívnych aktivít moduluje hladiny endokanabinoidov (eCB), okrem iných aktérov ako neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF). ECS sa podieľa na bolesti, zápale, metabolických a kardiovaskulárnych dysfunkciách, všeobecných imunitných reakciách (astma, alergia a artritída) a nádorovej expanzii, a to v mozgu a/alebo na periférii. Dôvodom takéhoto rozsiahleho vplyvu je skutočnosť, že kyselina arachidónová, prekurzor eCB, je prítomná v každej membránovej bunke tela a na požiadanie je syntéza eCB regulovaná elektrickou aktivitou a zmenami vápnika. Ako regulátory fyziologickej alostázy pôsobia aj noví lipidoví (lipoxíny a rezolvíny) alebo peptidoví (hemopresín) hráči ECS. Prítomnosť kanabinoidných receptorov v intracelulárnych organelách, ako sú mitochondrie alebo lyzozómy, alebo v jadrových terčoch, ako je PPARγ, by totiž mohla ovplyvniť spotrebu energie, metabolizmus a bunkovú smrť. Žiť lepší život znamená v bdelom ECS, prostredníctvom výberu zdravej stravy (založenej na vyváženom obsahu omega-3 a -6 polynenasýtených mastných kyselín), týždenného cvičenia a meditačnej terapie, ktoré regulujú hladiny eCB, obklopené konštruktívnou sociálnou sieťou. Kanabidiol, doplnok stravy bol hlavným hráčom s protizápalovou, anxiolytickou, antidepresívnou a antioxidačnou aktivitou. Kognitívne výzvy a emocionálna inteligencia by mohli posilniť ECS, ktorá je postavená na rôznych synapsách, ktoré modifikujú ľudské správanie. Z terapeutického hľadiska je ECS nevyhnutná na udržanie homeostázy a kanabinoidy sú sľubnými nástrojmi na kontrolu nespočetných cieľov.
Úvod
Endokanabinoidný systém (ECS) riadi rozsiahlu a bohatú metabolickú sieť. Má vplyv na mnohé symptómy, ktoré pociťujú dospelí alebo deti počas pandémie COVID-19, vrátane chronickej bolesti, nedostatku pohybu, zlej stravy a priberania na váhe, porúch nálady, ako je depresia, úzkosť(Micale et al., 2013, 2015; Kucerova et al., 2014) alebo zvýšeného stresu v dôsledku uzamknutia, sociálneho odstupu a straty zamestnania, ako aj v dôsledku vyčerpávajúcich pracovných zmien pre personál intenzívnej starostlivosti(Rogers et al., 2020; Bennett et al., 2021). ECS sa systematicky skúma od objasnenia štruktúry tetrahydrokanabinolu (THC) z konope(Mechoulam a Gaoni, 1965) a neskôr bol uznaný ako fyziologický spínač s objavom membránových receptorov, enzýmov a mediátorov podobných endokanabinoidom(De Petrocellis a kol., 2004; Katona a Freund, 2008). Prípadne sa viac ľudí začalo zaujímať o meditáciu a liečenie pomocou všímavosti, čo naznačuje, že alternatívne terapie by mohli zlepšiť miery úzkosti, depresie a skóre bolesti, prípadne o mechanizmy plastických zmien mozgu u ľudí s dlhodobou tradičnou meditačnou praxou(Behan, 2020). Keď sa v 90. rokoch 20. storočia spočiatku klonovali a mapovali receptory, ukázalo sa, že z ECS vychádzajú dve hlavné vetvy: jedna vysoko obohatená v mozgu(Herkenham et al., 1991) a jeho periférnych nervoch a druhá v imunitnom systéme(Facci et al., 1995). Dnes množstvo priamych a nepriamych intra- a extracelulárnych cieľov v takmer všetkých fyziologických systémoch tvorí endokanabinoidóm, súbor eCB a ich receptorov a metabolických enzýmov(Di Marzo a Piscitelli, 2015), ktorý tvorí mnohostrannú terapeutickú platformu(Kaur a kol., 2016). Toto je jadro nedávnej oblasti kanabinoidnej medicíny, ktorá tvrdí, že zlepšuje viaceré ochorenia ako chronickú bolesť a spasticitu(Whiting a kol., 2015), ale ktorá stále vyvoláva mnohé obavy kvôli kontroverznosti tejto záležitosti a nežiaducim účinkom, ktoré fytokanabinoidy vykazujú.
Z čoho sa skladá endokanabinoidný systém?
ECS sa skladá z lipidových endokanabinoidov (eCB) a peptidových (deriváty hemopresínu) mediátorov, ich receptorov [najvýznamnejšie sú kanabinoidné receptory typu 1 (CB1) a typu 2 (CB2)], metabolických enzýmov a membránových transportérov(obrázok 1). CB1 a CB2 sú receptory viazané na G-proteín(Mallipeddi et al., 2017) vysoko koncentrované na hlavných oblastiach mozgu(Herkenham et al., 1990), ako sú neurogénne niky(Xapelli et al., 2013), ktoré po aktivácii signalizujú prostredníctvom rýchlych (Ca2+ a K+ prúdov)(Kano et al, 2009) a/alebo pomalé dráhy, ako cyklický AMP-proteínkináza A (cAMP-PKA), extracelulárny signál regulovaný (ERK), beta-arrestín, mitogénom aktivovaná proteínkináza (MAPK) a PI3K(Priestley et al., 2017; Haspula a Clark, 2020); transkripciu génov zapínajú aj jadrové receptory (z rodiny PPAR), ktoré zvyšujú plasticitu(Pistis a O'Sullivan, 2017) a sú zamerané na ECS.
Lipidové eCB sú endogénne generované z membránových fosfolipidov, ktoré obsahujú kyselinu arachidónovú (AA)(Freitas et al., 2018), na získanie N-arachidonoylethanolamidu (anandamidu alebo AEA) a 2-arachidonoylglycerolu (2-AG). AEA je čiastočný agonista receptorov CB1 aj CB2 s vyššou relatívnou vnútornou účinnosťou a afinitou k receptorom CB1. Alternatívne 2-AG vykazuje vyššiu účinnosť v porovnaní s AEA ako agonista kanabinoidných receptorov (CB), pričom sa viaže s rovnakou afinitou na oba receptory(Pertwee, 2010). Iné "slabé" eCB [2-arachidonoylglyceryl éter, O-arachidonoylethanolamid (OEA) a deriváty N-acyl-amidov s dlhým reťazcom vrátane N-acyl-taurínov, N-acyl-serotonínov, N-acyl-dopamínov a primárnych amidov mastných kyselín] môžu tiež prispievať rôznymi odpoveďami v závislosti od tkaniva alebo metabolických podmienok(Ramer et al., 2019; Cristino et al., 2020). Palmitoyl-etanolamid (PEA), jeden z týchto eCB, skutočne pri podávaní vo forme diétneho prášku zachraňuje poruchy učenia a pamäti v trojitom transgénnom modeli Alzheimerovej choroby (AD) na myšiach tým, že má protizápalové a neuroprotektívne účinky(Scuderi et al., 2018).
Fytokanabinoidy rastlinného pôvodu, t. j. THC a kanabidiol (CBD), dva najznámejšie metabolity zo stoviek molekúl prítomných v Cannabis sativa L., sú veľmi skúmané pre ich všeobecné účinky na mozog. THC aj CBD boli izolované v polovici 60. rokov 20. storočia a vykazujú mnohé dôležité účinky. THC je napríklad psychoaktívny a je o ňom známe, že vyvoláva uvoľnenie, eufóriu a zhoršenie pamäti(Mechoulam a Parker, 2013). Zneužívanie kanabisu však môže ovplyvniť funkciu mozgu a/alebo vyvolať psychózu v kritických vývojových štádiách ako tehotenstvo alebo dospievanie(Volkow a kol., 2014; Alpár a kol., 2016). Expozícia kanabinoidom počas prenatálneho/perinatálneho obdobia a obdobia dospievania by totiž mohla zmeniť synaptickú plasticitu v neurovývojových procesoch, v ktorých ECS zohráva zásadnú úlohu(Bara a kol., 2021). Na druhej strane je CBD silným protizápalovým, anxiolytickým, antidepresívnym, antipsychotickým, antikonvulzívnym, proti nevoľnosti, antioxidačným, antiartritickým a antineoplastickým prostriedkom(Ligresti et al., 2016). Hoci CBD nie je psychotomimetikum, predstavuje sľubné terapeutické účinky na mozog, o ktorom je známe, že znižuje poškodenie mozgu spojené s neurodegeneratívnymi a/alebo ischemickými stavmi. Má tiež pozitívne účinky na tlmenie správania podobného psychotickým, úzkostným a depresívnym stavom (Campos et al., 2016). CBD totiž dokázala zabrániť rozvoju molekulárnych a behaviorálnych zmien podobných schizofrénii (SCZ) na neurovývojových zvieracích modeloch, a to bez vyvolania vedľajších účinkov(Stark et al., 2019, 2020). Táto posledná práca po prvýkrát ukazuje, že CBD zrejme normalizuje expresiu D3 receptorov v gestačnom modeli SCZ s metylazoxymetanolacetátom (MAM) a zároveň sa prednostne viaže na dopamínové D3 receptory, čo je nový potenciálny mechanizmus účinku. Okrem toho liečba CBD môže normalizovať psychopatológiu vyvolanú perinatálnou expozíciou samcov potkanov THC moduláciou zmenenej dopaminergnej aktivity a transkripčnej regulácie génov kódujúcich kanabinoidný receptor CB1 (Cnr1) a dopamínový receptor D2 (Drd2)(Di Bartolomeo a kol., 2021). Kanabinoidy nie sú jediné zlúčeniny, ktoré môžu ovplyvňovať tonus eCB; výstižne sa nazývajú kanabimimetické, existuje niekoľko potravín, ako sú diétne a omega (n-3 a n-6) mastné kyseliny ako dôležité medziprodukty pre energetický metabolizmus, ovplyvňujúce správanie pri kŕmení, nervovú plasticitu, fyzickú aktivitu (PA) a kogníciu počas starnutia a činnosti, ktoré môžu signalizovať prostredníctvom nášho ECS optimálne zdravie(Freitas et al., 2017).
Okrem lipidových látok sa nedávno skúmala nová trieda endogénnych peptidov odvodených od hemopresínu (HP), PVNFKLLSH, fragment odvodený od α-reťazca hemoglobínu. HP pôsobí ako inverzný agonista receptora CB1, následne reguluje antinociceptívnu aktivitu(Toniolo et al., 2014), príjem potravy(Dodd et al., 2010) a indukuje diferenciáciu oligodendrocytov(Xapelli et al., 2014) v subventrikulárnej oblasti novorodených myší(Xapelli et al., 2013; prehľad v Heimann et al., 2020a). Rozšírené formy HP (RVD- a VD-HP) sú agonistami receptorov CB1(Gomes et al., 2009). Nedávno sa ukázalo, že fragment HP NFKF podporuje analgéziu, odďaľuje záchvaty vyvolané pilokarpínom a zabraňuje neurodegenerácii v experimentálnom modeli autoimunitnej encefalomyelitídy(Heimann et al., 2020b). Tieto účinky upútali pozornosť farmaceutických spoločností. Okrem toho nedávna vlna legalizácie konope vo viacerých západných krajinách a prudký nárast takzvaných marihuanových akcií prilákali investorov a ich hodnota dosahuje miliardy dolárov, čím sa kedysi zneužívaná oblasť nelegálnych drog zmenila na sľubnú oblasť pre investorov.
Jemná regulácia fyziológie endokanabinoidného systému
ECS je základný systém, ktorý prispieva k homeostáze mnohých fyziologických a kognitívnych procesov v našom tele(Alteba et al., 2016), okrem iného vrátane nálady, pamäte, chuti do jedla, energie, bolesti, kardiovaskulárnych a dýchacích funkcií a neuroimunitnej modulácie. Kanabinoidné receptory sú vysoko exprimované v mozgu a prakticky vo všetkých periférnych tkanivách regulujúcich fyziologické funkcie priamo alebo nepriamo prostredníctvom autonómneho nervového systému. Pokiaľ ide o expresiu CB receptorov, je dobre známe, že CB1 receptory sú prítomné vo veľmi vysokej miere na inhibičných (GABAergických interneurónoch) a v menšej miere na excitačných (glutamátergických) termináloch(Marsicano a Lutz, 1999), ako aj na neurónoch exprimujúcich dopamínové D1 receptory, ktoré zohrávajú špecifickú úlohu v repertoári rôznych emocionálnych správaní vrátane sociálnej a kognitívnej aktivity, ktoré sú postihnuté pri psychiatrických poruchách(Terzian a kol., 2011, 2014; Llorente-Berzal et al., 2015; Micale et al., 2017). Kanabinoidná signalizácia sa nachádza vo všetkých aktéroch štvorčlennej synapsy, ktorú tvoria pre- a postsynaptické neuróny, astrocyty a mikroglia, vo vysoko interakčnom zariadení, upravujúcom mnohé funkcie v centrálnom nervovom systéme (CNS; Ligresti et al., 2016). Receptory CB1 a CB2 sa nachádzajú na neurónoch aj gliových bunkách a považujú sa za hlavné prerušovače obvodov, keďže aktivácia pre-synaptických receptorov CB1 (a prípadne CB2) inhibuje uvoľňovanie hlavných neurotransmiterov glutamátu (excitačného) a GABA (inhibičného)(Katona a Freund, 2008). Aj ATP, hlavný signál vylučovaný astrocytmi(Rodrigues a kol., 2015) a mikrogliami(Ferrari a kol., 1997), signalizuje prostredníctvom purinergných receptorov P2Y a P2X, ktoré sú modulované EC prostredníctvom hemikanálov (Labra a kol., 2018).
Okrem kanonickej cesty sprostredkovanej receptormi CB1 a/alebo CB2 sa uvažuje aj o ďalších cieľoch ako GPR18 a GPR55(Irving a kol., 2017), prechodný receptorový potenciál vaniloid 1, TRPV1(Muller a kol., 2018) alebo heterodiméry pre mnoho rôznych receptorov (dopamín, serotonín a hormóny)(Wellman a Abizaid, 2015), ktoré môžu zvýšiť komplexnosť priestorovo-časových reakcií. Experimentálne dôkazy skutočne poukazujú na jemné ladenie proteínov interagujúcich s membránovými receptormi, ako je proteín interagujúci s kanabinoidným receptorom 1a (CRIP1a)(Oliver a kol., 2020), čo zvyšuje komplexnosť z hľadiska bunkovej lokalizácie a funkcií, od regulácie príjmu potravy a energetickej rovnováhy až po mechanizmy plasticity mozgu a rakoviny. Signalizačné zariadenia sú exprimované v rôznych typoch buniek, ktoré by mohli fungovať ako rámce na moduláciu signalizácie sprostredkovanej G proteínom(Ritter a Hall, 2009) a vysvetľovať viaceré protichodné účinky, ktoré majú eCB, fyto- a syntetické kanabinoidy.
Hladiny N-arachidonoylethanolamidu sú degradované enzýmom amidhydrolázou mastných kyselín (FAAH), serínovou hydrolázou, ktorá sa nachádza v bunkových telách a dendritoch postsynaptických neurónov v hlavných oblastiach mozgu(Egertová a kol., 2003; Otrubova et al., 2011). eCB, sú známe ako retrográdni poslovia [väčšina syntetických enzýmov je sústredená postsynapticky, pôsobí na požiadanie, aktivuje sa elektrickou aktivitou a/alebo posunmi vápnika(Regehr et al., 2009)]. Inhibítory FAAH vzbudili záujem farmaceutického priemyslu, pretože predlžujú presne regulované pro-homeostatické účinky AEA(Petrosino a Di Marzo, 2010), čím vyvolávajú napríklad silnú analgéziu(Tripathi, 2020). Nedávno sa objavil prípad rodáka zo Škótska, ktorý čelil celoživotnému záznamu nepriaznivých udalostí vedúcich k bolestivým udalostiam (operácia ruky v dôsledku artritídy, degenerácia kĺbov, rezné rany a popáleniny, ktoré sa krátko hojili), pričom sa nesťažoval na nepríjemné pocity. To viedlo k identifikácii mikrodelecie v FAAH, ktorá spôsobuje zníženú expresiu a aktivitu, čo má za následok vysoké koncentrácie AEA a necitlivosť na bolesť(Habib et al., 2019). Keďže chronická bolesť je jednou z hlavných tém 21. storočia, mohlo by to otvoriť novú cestu liečby cielenými liekmi alebo využitím medicínskeho konope(Vučković et al., 2018).
Zdravá strava, doplnky a prírodné produkty
Vyvážená strava v oblasti makro- a mikroživín je základom správneho vývoja a dozrievania CNS, pretože umožňuje štrukturálne zmeny a špecifické metabolické signály v homeostatických alebo patologických podmienkach(Cusick a Georgieff, 2016). ECS predstavuje prepojenie medzi lipidmi v potrave a synaptickou aktivitou a je zapojený do viacerých mechanizmov súvisiacich s vývojom a neuroplasticitou(Lafourcade et al., 2011; Freitas et al., 2018; Andrade-da-Costa et al., 2019). Čoraz viac štúdií naznačuje jeho účasť v antioxidačných, protizápalových a cytoprotektívnych mechanizmoch, čo naznačuje terapeutický potenciál tohto systému pri niektorých neurologických ochoreniach(Velayudhan et al., 2014), ako aj pri stavoch systémového zápalu a obezity(Simopoulos, 2016). Experimentálne štúdie vybraných diét, ako je napríklad stredomorská, ktorá pozostáva z nenasýtených lipidov z rýb, olivového oleja, ovocia, zeleniny, celozrnných obilnín a strukovín/orechov, naznačujú lepšie fyziologické parametre znižujúce záťaž alebo zabraňujúce vzniku kardiovaskulárnych ochorení, mozgovej príhody, depresie, viacerých druhov rakoviny, cukrovky, obezity a demencie(Widmer et al., 2015; Geisler, 2016; Assmann et al., 2018; Radd-Vagenas et al., 2018). Stredomorská diéta ovplyvňuje plazmatické koncentrácie eCB, mení N-acyletanolamíny a ich špecifické pomery u ľudí s rizikovými faktormi metabolických ochorení vyplývajúcimi zo životného štýlu(Tagliamonte et al., 2021), spôsobuje zmeny v črevnom mikrobióme a metabolóme(Meslier et al., 2020). Je to dôležité vzhľadom na podmienky, ktorým čelia stovky miliónov ľudí na celom svete vystavených nerovnováhe v stravovaní. Napríklad v Brazílii bola zaznamenaná zmena od stavu podvýživy v chudobných oblastiach zo štátu Pernambuco v 70. - 80. rokoch 20. storočia a modelovaná ako regionálna základná strava (RBD) k potravinám západného typu s vysokým obsahom tuku v súčasnosti(de Aquino et al., 2019; Jannuzzi et al., 2021). Tento výživový prechod od chronickej konzumácie hypoproteínovej (RBD) alebo vysokotukovej stravy môže mať dôsledky na celkový zdravotný stav obyvateľstva(de Aquino et al., 2019).
Hladiny eCB a ich aktivita v CB sú ovplyvnené obsahom n-6 radu odvodeného od kyseliny linolovej (LA, 18:2n-6) a n-3 radu odvodeného od kyseliny alfa-linolénovej (ALA, 18:3n-3), esenciálnych polynenasýtených mastných kyselín (PUFA) v potrave(Freitas a kol.), 2018); okrem toho aktivita biosyntetických a katabolických enzýmov ECS a spôsob, akým vykonávajú dôležité úlohy, ovplyvňujú reguláciu chuti do jedla a metabolizmu(Banni a Di Marzo, 2010). AEA aj 2-AG sú odvodené od AA zo skupiny n-6(Tsuyama a kol, 2009), zatiaľ čo N-dokosahexaenoyl-etanolamín (DHEA), N-eikosapentaenoyl-etanolamín (EPEA), 2-acylglyceroly, 2-dokosahexaenoylglycerol (2-DHG) a 2-eikosapentaenoylglycerol (EPG) sú odvodené od n-3 PUFA kyseliny dokosahexaenovej (DHA) a kyseliny eikosapentaenovej (EPA)(obrázok 2; Bisogno a Maccarrone, 2014). Alfa-linolenoylethanolamid (ALEA) je ďalší eCB produkovaný z n-3 ALA, ktorý sa zisťuje v ľudskej plazme a reaguje na suplementáciu stravou(Jones a kol., 2014).
Ďalšia trieda lipidových metabolitov odvodených od n-3 PUFA prítomných v mozgu a periférnych orgánoch pochádza z kríženia metabolických dráh eCB a cytochrómu P450 (CYP) epoxygenázy. Epoxidy n-3 eCB vznikajú z DHA a EPA za vzniku epoxyeikosatetraénovej kyseliny-etanolamidu (EEQ-EA), resp. epoxydokosapentaénovej kyseliny-etanolamidu (EDP-EA). Tieto n-3 endokanabinoidné epoxidy majú protizápalové a vazodilatačné vlastnosti a môžu modulovať agregáciu krvných doštičiek(McDougle et al., 2017).
Vzhľadom na to, že strava je najväčším zdrojom substrátu pre biosyntézu eCB u cicavcov, zmeny v pomere n-6/n-3 v strave môžu priamo modulovať ich hladiny v tkanivách a následne aj ich biologické funkcie(Bisogno a Maccarrone, 2014). Dôkazy ukázali, že nedostatok n-3 počas tehotenstva a dojčenia je schopný negatívne zmeniť funkcie sprostredkované ECS u potomstva. U mladých myší, ktoré boli vystavené materskej diéte s nedostatkom n-3, sa preukázala inhibícia dlhodobej depresie (LTD) sprostredkovanej n-6 eCB a znížená citlivosť receptora CB1 v prefrontálnej kôre a nucleus accumbens(Lafourcade a kol, 2011); okrem toho sa v prefrontálnej kôre a hypotalame zistili aj zmeny v dlhodobej potenciácii (LTP) a LTD v hipokampe(Thomazeau et al., 2017) a v signálnej dráhe mitogénmi aktivovaných proteínkináz (MAPK) po aktivácii agonistami CB1/CB2 (Larrieu et al., 2012). Tieto štúdie naznačujú, že takéto zmeny v mechanizmoch synaptickej plasticity môžu súvisieť s nárastom správania podobného úzkosti a depresii pozorovaným u zvierat zbavených n-3. N-3 PUFA a ECS teda modulujú viaceré funkcie prostredníctvom neurovývoja vrátane mechanizmov synaptickej plasticity. Naša skupina nedávno ukázala, že zmeny v hladinách DHA v strave matky môžu mať rôzny vplyv na ECS a molekulárne markery, na ktoré upozorňujú zvýšené hladiny synaptofyzínu v mozgu novorodenca, hladiny CB1/2 receptorov v mozgu matiek a novorodencov, hladiny gliového fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP) a fosforylácia proteínkinázy A (PKA) v kôre a fosforylácia ERK v hipokampe potomstva(Isaac et al., 2021).
Štúdie in vitro s polynenasýtenými mastnými kyselinami s dlhým reťazcom (LC-PUFA) DHA alebo EPA tiež dokázali modulovať ECS. Suplementácia DHA v kultúrach hipokampálnych neurónov podporovala zvýšenie hladín mRNA a proteínov receptorov CB1 a TRPV1 v závislosti od dávky(Pan et al., 2011). V skutočnosti sa uvádzalo, že pridávanie DHA a EPA podporuje zvýšenie hladín 2-AG v kultúrach neurónových kmeňových buniek. Prítomnosť EPA tiež zvýšila proliferáciu buniek a aktiváciu dráhy p38-MAPK, čo poukazuje na vzťah medzi proliferáciou, eCB a n-3 derivátmi(Dyall et al., 2016).
Endokanabinoidný systém má systémové účinky v regulácii získavania potravy, vnímania energie a metabolizmu(Banni a Di Marzo, 2010). Nadmerná aktivácia 2-AG a AEA (odvodeného od AA) stimuluje nervové mechanizmy zapojené do chuti do jedla a môže podporovať poruchy súvisiace s jedlom, ako je obezita a zápal(D'Angelo a kol., 2020). Súťaž o spoločné biosyntetické dráhy medzi n-3 a n-6 mastnými kyselinami a opačné systémové účinky týchto lipidov preto môžu modulovať konečné pôsobenie eCB v celom rade tkanív. n-3 odvodené eCB z DHA alebo EPA majú protizápalové vlastnosti a ich chronická suplementácia u ľudí alebo zvierat znižuje hladiny 2-AG a AEA(Batetta a kol., 2009; Banni a Di Marzo, 2010; Berge a kol., 2013). V dôsledku toho bol zaznamenaný nižší index telesnej hmotnosti(Thorsdottir et al., 2007) a preventívny účinok na rozvoj obezity(Rossmeisl et al., 2012; Simopoulos, 2020). Odporúčaný pomer n-6/n-3 na optimálnu produkciu eCB je 4:1(Freitas et al., 2018). Napriek tomu súčasná západná strava prijímaná v mnohých krajinách s vysokým množstvom rastlinných olejov obohatených o alfa-linolovú mastnú kyselinu zvyčajne umožňuje pomer blízky alebo vyšší ako 16:1. Preto sa ako súčasť vyváženého životného štýlu navrhuje doplnenie stravy populárnymi potravinovými zdrojmi n-3, ako sú ryby (makrela, losos, morský vlk a sardinky), morské riasy, edamame, konope, chia a ľanové semená. Okrem toho sa protizápalové, protirakovinové a hypotriglyceridemické účinky týchto mastných kyselín a z nich odvodených n-3 endokanabinoidov podieľajú aj na kontrole reprodukcie a na stresovej reakcii, čo posilňuje pôsobenie, ktoré je pri liečbe viacerých ochorení spolupreventívne a spolupôsobí pri ich liečbe(D'Angelo et al., 2020).
Liečivé rastliny sú súčasťou stravy už od počiatkov ľudskej civilizácie. Alternatívna medicína založená na dôkazoch o kanabimimetickej aktivite mnohých prírodných produktov, ich širokej dostupnosti a nízkych vedľajších účinkoch tak stimuluje budúce štúdie na ich zaradenie ako súčasť vyváženého stravovacieho štýlu. To by mohlo byť obzvlášť dôležité pre zameranie sa na dysreguláciu endokanabinoidov. Ako doplnok k diétnym intervenciám využívajúcim vyvážené hladiny esenciálnych mastných kyselín môžu prírodné bioaktívne zlúčeniny získané vo viacerých rastlinách pôsobiť ako fytokanabinoidy, ktoré vykazujú afinitu, primeranú účinnosť a efektivitu na receptory CB a niektoré z nich by mohli pôsobiť aj na metabolizujúce enzýmy, čím by modulovali aktivitu ECS(Gertsch et al., 2010). V porovnaní so synteticky získanými kanabinoidmi vyvolávajú prirodzene získané molekuly málo nežiaducich účinkov a ich použitie ako sľubnej a novej terapeutickej alternatívy sa skúmalo na liečbu viacerých metabolických alebo neurodegeneratívnych ochorení(Sharma et al., 2015).
Rozmanité chemické triedy týchto fytokanabinoidných ligandov(obrázok 3) zahŕňajú alkaloidy, terpény, terpenoidy a polyfenoly(Sharma et al., 2015). Napríklad seskviterpén β-karyofylén sa nachádza v esenciálnom oleji klinčekov, oregana, škorice, čierneho korenia, konope, rozmarínu a chmeľu(Gertsch et al., 2008). Bežne sa používa v potravinách, kozmetike a voňavkách ako aromatická látka a vykazuje silné kanabimimetické protizápalové účinky vrátane CB2-dependentných terapeutických účinkov pri mozgovej ischémii(Choi et al., 2013), inzulínovej rezistencii(Suijun et al., 2014), glutamátovej neurotoxicite(Assis et al., 2014), poškodení obličiek(Horváth et al., 2012), úzkosti a depresii(Bahi et al., 2014), neuropatickej bolesti(Klauke et al., 2014) a Alzheimerovej chorobe(Cheng Y. et al., 2014).
Polyfenolové zlúčeniny, ktoré sa nachádzajú v listoch čajov, vo viacerých druhoch ovocia a strukovín, ako sú katechíny, vykazujú väzbové vlastnosti s receptormi CB1 a CB2 v závislosti od dávky(Korte et al., 2010). Okrem toho kurkumín, ďalší polyfenol, ktorý inhibuje rast nádorov zvýšením hladiny ROS a antioxidantu glutatiónu (GSH)(Larasati et al., 2018), sa spája s kanabinoidnou aktivitou vo viacerých fyziologických systémoch, napríklad pri alternatívnej liečbe zápalových ochorení čriev, iných ochorení tráviaceho traktu alebo fibrózy pečene(Zhang et al., 2013; Quezada a Cross, 2019), samostatne alebo v prítomnosti hemopresínu(El Swefy et al., 2016).
Resveratrol je zlúčenina obsiahnutá v ovocí a rastlinách s priaznivými účinkami na zdravie, ktorej farmakologické vlastnosti boli predmetom rozsiahleho výskumu. Resveratrol vykazuje periférnu antinocicepciu prostredníctvom aktivácie opioidných (μOR) a kanabinoidných (CB1) receptorov pri hyperalgézii vyvolanej karagenanom v metóde odňatia labky(Oliveira et al., 2019). Extrakt viacerých liečivých rastlín bol analyzovaný, pokiaľ ide o ich schopnosť viazať sa na CB(Sharma et al., 2015). Od kanabinoidov závislé priaznivé účinky týchto extraktov boli indikované na neuropatickú bolesť, imunomoduláciu, zápal, poškodenie pľúc, obezitu, rakovinu hrubého čreva, osteoporózu a diabetes(Palu et al., 2008; Cotrim et al., 2012; Styrczewska et al., 2012; Velusami et al., 2013; Liu et al., 2014; Lim et al., 2015).
Cvičenie
Rutinná PA má potenciál zlepšiť niekoľko fyziologických parametrov v rôznych orgánoch, čo vedie k úpravám metabolických, kardiovaskulárnych a imunitných ciest. Je samozrejmé, že PA zabezpečuje ostrú pamäť, lepšie poznávanie a pomáha pri regulácii spánkového cyklu. V skutočnosti sa ukázalo, že PA zvracia niektoré škodlivé účinky sedavého spôsobu života, odďaľuje starnutie mozgu a neurodegeneratívne patologické stavy, ako sú Alzheimerova choroba, cukrovka a skleróza multiplex(Di Liegro et al., 2019). Aeróbna zdatnosť (nevyhnutná pre vytrvalostnú aktivitu) a aeróbna kapacita (meraná ako maximálna spotreba kyslíka počas cvičenia, VO2 max) vedie k významným adaptáciám kardiorespiračného a neuromuskulárneho systému, ktoré zvyšujú distribúciu kyslíka do mitochondrií a umožňujú prísnejšiu reguláciu svalového metabolizmu(Jones a Carter, 2000), normalizáciu krvného tlaku s menším rizikom mozgovej príhody, prevenciu a liečbu kardiometabolických ochorení, ako sú obezita a diabetes 2. typu a kardiovaskulárne ochorenia. Takisto zabraňuje ďalším chronickým ochoreniam (rakovina, hypertenzia, obezita, depresia a osteoporóza) a predčasnej smrti(Warburton et al., 2006). Je všeobecne rozšírený názor, že väčšina odmien vyvolaných akútnym alebo chronickým cvičením (odmena, nocicepcia, náladové správanie, úzkosť a výkonnosť) čiastočne súvisí s uvoľňovaním endorfínov a interakciou s viacerými opioidnými (mu, kappa a delta) receptormi a/alebo zmenou citlivosti na receptoroch(Arida a kol., 2015).
V posledných dvoch desaťročiach však nezvratné dôkazy preukázali, že ECS je tiež hlavným hráčom v systémovom energetickom metabolizme, zápale, kontrole chuti do jedla a pôžitku (akútna anxiolýza, analgézia, antidepresívne účinky, sedácia a eufória) tzv. bežeckého opojenia (Fuss et al., 2015). Z hľadiska mechanizmov dobrovoľné cvičenie riadi hipokampálnu plasticitu nezávisle od ECS. Dobrovoľné cvičenie zvýšilo proliferáciu progenitorových buniek, o čom svedčí zvýšenie počtu Ki-67 pozitívnych buniek vo vrstve granulárnych buniek dentátového gyrusu (DG) v hipokampe. Tento účinok však bol zrušený súčasnou liečbou AM251, antagonistom CB1, čo naznačuje, že zvýšenie endokanabinoidnej signalizácie v hipokampe je potrebné na zvýšenie proliferácie buniek vyvolané cvičením. Tieto údaje dokazujú, že ECS v hipokampe je citlivý na zmeny prostredia a naznačujú, že je mediátorom plasticity vyvolanej cvičením(Hill a kol., 2010). Potkany podrobené nútenému cvičeniu (tréning behu na bežiacom páse) vykazujú zlepšenú expresiu LTP v DG a zlepšené učenie rozpoznávania objektov(O'Callaghan et al., 2007). Funkčné zmeny sú spojené so zvýšením expresie neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF), ktorý je kľúčovým hráčom pre plasticitu mozgu vyvolanú cvičením(O'Callaghan et al., 2007; Soya et al., 2007; Wrann et al., 2013). Keďže vyššie hladiny BDNF a aktivácia ECS by mohli mať pozitívny vplyv na depresiu, uskutočnil sa výskum intenzívneho cvičenia u 11 zdravých trénovaných cyklistov mužov. Plazmatické hladiny AEA a BDNF sa zvýšili, zatiaľ čo koncentrácie 2-AG zostali počas cvičenia a 15-minútovej regenerácie stabilné(Heyman et al., 2012). To naznačuje, že zvýšenie AEA počas cvičenia môže byť jedným z faktorov podieľajúcich sa na zvýšení periférnych hladín BDNF vyvolanom cvičením a že vysoké hladiny AEA počas zotavenia môžu oddialiť návrat BDNF na bazálne hladiny(obrázok 4). Nedávne údaje totiž opísali, že aeróbne cvičenie vyvoláva zvýšenie periférnych AEA a BDNF, ktoré zohrávajú úlohu pri posilňovaní konsolidácie učenia sa vyhasínaniu strachu(Crombie a kol., 2021). Zvýšenie periférnych hladín AEA a BDNF by preto mohlo byť mechanizmom, ktorý je základom neuroplasticity a antidepresívnych účinkov cvičenia(Heyman et al., 2012), a mohlo by byť sľubným kandidátom na zníženie očakávania hrozby po opätovnom vyvolaní strachu u žien s posttraumatickou stresovou poruchou(Crombie et al., 2021).
Zaujímavé je, že eCB sú zvýšené nielen pri akútnom cvičení, ale aj pri obezite. Transkriptomická odpoveď kostrového svalu na akútne a chronické aeróbne a odporové cvičenie potvrdzuje expresiu hlavných kanabinoidných hráčov v syntéze a odbúravaní eCB, ktoré sa pravdepodobne podieľajú na protizápalovom účinku cvičenia(Schonke et al., 2020). Nedávne multiomické štúdie (metabolóm, lipidóm, imunóm, proteóm a transkriptóm) vykonané na plazme a mononukleárnych bunkách periférnej krvi dobrovoľníkov vystavených akútnej PA (pred a po kontrolovanom cvičení s obmedzenými príznakmi) odhalili tisíce zmien na analytoch a koordinovanú stratégiu postupov zahŕňajúcich energetický metabolizmus, oxidačný stres, zápal, obnovu tkanív a odpoveď rastových faktorov, ako aj regulačné dráhy(Contrepois et al., 2020). Zvýšenie hladín eCBs koreluje s metabolickými poruchami, keďže vyššia lipogenéza sa nachádza v pečeni a adipocytoch a nižšia citlivosť na inzulín v periférnych tkanivách(Mazier et al., 2015). Napokon, užívanie kanabisu sa v nedávnej minulosti zvýšilo, a to z veľkej časti v dôsledku dekriminalizácie. Hoci ECS je ústredným prvkom prínosov vyvolaných PA, v súčasnosti nie je známe, či užívatelia kanabisu vykazujú odlišný športový výkon a regeneráciu(Docter et al., 2020). Na základe literatúry sa nezdá, že by Cannabis bol enhancerom, ktorý by ovplyvňoval výkon, nie je známy ani v súvislosti s užívaním medzi vrcholovými športovcami(Ware et al., 2018). V poslednom čase sa diskusia sústreďuje na CBD, fytokanabinoid, ktorý bol Svetovou antidopingovou agentúrou (WADA) a Antidopingovou agentúrou Spojených štátov amerických (USADA) vyradený zo zoznamu zakázaných látok - pri súťažiach alebo mimo nich. Hoci CBD nie je zakázaný, športovci by mali byť upozornení, že niektoré CBD oleje a tinktúry extrahované z rastlín Cannabis môžu obsahovať aj THC a iné kanabinoidy, čo by mohlo viesť k pozitívnemu testu na zakázaný kanabinoid. 1
Meditácia
Meditácia je mnohostranný proces, ktorý spája silu, vytrvalosť, flexibilitu a umožňuje sebakontrolu, aby sa vytvorilo vedomie koncentrácie, pokoja a pohody, čo predstavuje prínos pre fyzické aj duševné zdravie(Woodyard, 2011). Ovplyvňuje poznávanie, pamäť, sociálnu a emocionálnu kontrolu, čo zlepšuje autonómnu kontrolu nervového systému a periférne ciele ako kardiovaskulárnu, neuroimunitnú a renálnu fyziológiu(Jindal et al., 2013). Mind-body cvičenia kontrolujú viaceré mozgové štruktúry, menia nervovú aktivitu a funkčnú konektivitu, prevažne v prefrontálnej kôre, hipokampe/mediálnom spánkovom laloku, laterálnom spánkovom laloku, insule a cingulárnej kôre(Zhang et al., 2021). Hoci molekulárne mechanizmy, ktoré sa na tom podieľajú, nie sú úplne pochopené, je jasné, že sa na tom podieľajú viaceré vysielacie systémy a oblasti mozgu(Jindal et al., 2013) a ECS si získal pozornosť pri snahe o dosiahnutie šťastia alebo liečbu chorôb(Ghaffari a Kluger, 2014; Sadhasivam et al., 2020; Tsuboi et al., 2020). Pravidelné cvičenie mindfulness má dôsledky na fyziologické a psychologické fungovanie s výsledkami výkonu v športe(Bühlmayer a kol., 2017) a pravidelná joga zlepšila kvalitu spánku a pracovného stresu(Fang a Li, 2015). Údaje o pravidelných používateľoch jogy (transcendentálnej meditácie) čelili miernemu priemernému zníženiu krvného tlaku(Brook a kol., 2013). Depresia alebo úzkosť boli alternatívne liečené aj nekonvenčnými intervenciami vrátane cvičenia, jogy a meditácie(Cramer et al., 2013; Field et al., 2013; Saeed et al., 2019). U pacientov s Parkinsonovou chorobou (PD) mierneho až stredne ťažkého stupňa sa ukázalo, že joga všímavosti je účinná pri zlepšovaní motorickej dysfunkcie a mobility(Kwok et al., 2019). Zaujímavosťou je, že v prevencii AD sa využíva nový koncept označený ako Spiritual Fitness, ktorý sleduje zníženie stresu, základnú a psycho/duchovnú pohodu(Khalsa a Newberg, 2021). Dospelí liečení na rakovinu tiež získali výhody v rámci cvičenia jogy na zlepšenie psychologických výsledkov, prípadne aj zlepšenie fyzických symptómov(Danhauer a kol., 2017); na riešenie psychosociálnych potrieb pacientov s rakovinou sú však potrebné prísnejšie a na veľkých skupinách navrhnuté randomizované štúdie(Ford a kol., 2020).
Z tisícročného zázemia indickej kultúry so zameraním na štyri základy všímavosti - telo, pocity, myseľ a dhammy - zmysel pre pravdu, liečenie pomenované ako joga, sa meditácia stala široko uznávanou v západných spoločnostiach, vrátane používania ako lekárskej a psychologickej terapie na fyzické a duševné poruchy súvisiace so stresom(Woodyard, 2011). Hoci biologické mechanizmy z hľadiska účinku na mozog a telo nie sú dostatočne preskúmané, molekulárne koreláty týchto účinkov pôsobia prostredníctvom hlavného neurochemického systému, amínov (acetylcholínu, dopamínu a serotonínu) a predpokladaného uvoľňovania endogénnych kanabinoidov a endorfínov, ktoré môžu mať blahodarné účinky na náladu/anhedóniu(Muzik a Diwadkar, 2019). V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s 15 zdravými skúsenými praktizujúcimi meditáciu všímavosti účastníci hodnotili bolesť chladového podnetu pred a po meditačnom sedení všímavosti. Účastníci boli randomizovaní tak, aby dostali buď intravenózny naloxón, alebo fyziologický roztok, po ktorom opäť meditovali a hodnotili ten istý podnet. Záverom bolo, že meditácia zahŕňa endogénne opioidné dráhy sprostredkujúce jej analgetický účinok, čo by mohlo mať sľubné terapeutické dôsledky a objasnenie mechanizmov zapojených do modulácie ľudskej bolesti(Sharon et al., 2016).
Predpokladá sa, že vôľové zmeny v dychových vzorcoch môžu aktivovať primárne kontrolné centrá pre zostupné podnety bolesti/chladu v periakveduktálnej šedej, čím sa iniciuje stresom vyvolaná analgetická odpoveď sprostredkovaná uvoľňovaním eCB/endorfínu. Analgetické účinky a pocity eufórie vyvolané uvoľňovaním eCB sa predlžujú prostredníctvom mechanizmu kontroly "očakávania výsledku" zhora nadol, ktorý je regulovaný kortikálnymi oblasťami(Muzik a Diwadkar, 2019). V experimentálnej štúdii vykonanej na dospelých pred a po 4-dňovom programe Isha Yoga Bhava Spandana sa hodnotili AEA, 2-AG, 1-arachidonoylglycerol (1-AG), DEA, oleoylethanolamid (OLA) a BDNF na úzkosť a depresiu prostredníctvom psychologických škál. Autori zaznamenali zmeny v hladinách hlavných eCB(obrázok 5), pričom po meditácii sa zvýšili hladiny AEA, 2-AG, 1-AG, DEA a BDNF, čo naznačuje účasť týchto biomarkerov v základnom mechanizme meditácie(Sadhasivam et al., 2020). Zvýšená hladina BDNF bola skutočne spojená v meditačných praktikách a zdraví mozgu v 3-mesačnom jogovom a meditačnom ústraní hodnotenom pomocou psychometrických meraní, cirkadiánnych hladín slinného kortizolu a pro- a protizápalových cytokínov(Cahn et al., 2017). Okrem toho sa na 3-mesačnom meditačnom ústraní hodnotila aktivita telomerázy a prežívanie stresu, pričom účastníci boli kontrolovaní pri technikách koncentračnej meditácie a odbere vzoriek mononukleárnych buniek periférnej krvi na stanovenie aktivity telomerázy. Autori uviedli jasnú súvislosť medzi meditáciou a pozitívnou psychologickou zmenou s aktivitou telomerázy(Jacobs et al., 2011).
Navrhovaná účasť ECS na zdravotných prínosoch meditácie môže mať priamu a nepriamu úlohu kanabinoidnej signalizácie. Nepriame účinky môžu vyplývať z regulácie ECS na "stresovej osi" hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), ktorá kontroluje uvoľňovanie glukokortikoidov (kortizolu alebo kortikosterónu)(Gjerstad a kol., 2018). Neuróny hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH) paraventrikulárneho hypotalamického jadra (PVN) prijímajú a integrujú vstupy prichádzajúce z oblastí mozgu tvoriacich limbický systém, ktoré sú zodpovedné za spracovanie psychologických stresorov, ako sú okrem iného prefrontálna kôra, mediálna amygdala, paraventrikulárne talamické jadro(Herman et al., 2002). ECS je široko exprimovaný vo všetkých zložkách limbického systému a osi HPA(Micale a Drago, 2018). Aferencie z limbického systému nadväzujú synaptický kontakt s lokálnymi interneurónmi PVN, ktoré inhibujú alebo stimulujú CRHergné neuróny prostredníctvom GABAergných alebo glutamátergných synapsií(Darlington et al., 1989; Herman et al., 2002; Camille Melon a Maguire, 2016). Nedávne štúdie preukázali, že eCB pôsobia ako strážca osy HPA, tonicky znižujú aktivitu CRHergických neurónov, pričom pôsobia ako systém stresovej rezervy(Micale a Drago, 2018).
Experimentálne dôkazy potvrdzujú tlmiacu úlohu ECS pri reakcii na stres. Liečba antagonistom CB1 (SR141716A) vedie k zvýšenému uvoľňovaniu kortikosterónu u myší(Wade et al., 2006) a zhodne myši s knockoutom CB1 majú zvýšenú bazálnu sekréciu hormónu adrenokortikotropínu a kortikosterónu(Barna et al., 2004). Okrem toho je model myší s nedostatkom CB(Cnr-/-) vysoko citlivý na protokol chronickej sociálnej porážky so zmenenými hladinami glukokortikoidov, čo naznačuje dysreguláciu osi HPA(Beins et al., 2021).
Endokanabinoidný systém sa stretáva s mitochondriami: Význam pre mozog
Na udržanie bunkových procesov (vrátane neurotransmisie, syntézy proteínov a lipidov a ďalších) CNS vykazuje vysokú metabolickú aktivitu. Preto je potrebný nepretržitý prísun energie a kyslíka(McKenna et al., 2019). Mitochondrie sú potom kľúčové pre normálnu funkciu mozgu. Napriek notoricky známej úlohe mitochondrií pre bunkovú energetiku a redoxnú homeostázu sa tieto organely podieľajú aj na nespočetnom množstve ďalších fyziologických a patofyziologických mechanizmov v bunkách(Niquet et al., 2006; Thornton a Hagberg, 2015; Devine a Kittler, 2018; Belenguer et al., 2019). Mitochondrie reagujú dynamickým spôsobom, aby zvládli bunkové požiadavky(Bénard a kol., 2012; Labbé a kol., 2014).
Hoci hlavný prúd signalizácie CB začína na plazmatickej membráne a preniká do cytoplazmy a intracelulárnych organel, expresia CB1 je prevažne intracelulárna(Rozenfeld, 2011). Funkčné receptory CB1 sa nachádzajú na intracelulárnych kompartmentoch ako endozómy(Rozenfeld a Devi, 2008) a mitochondrie(Bénard a kol., 2012). Biologický význam tejto netradičnej lokalizácie CB1 receptorov, najmä v mitochondriách, je stále predmetom diskusií.
Zásadná práca Bénarda a kol. (2012 ) ukázala, že endokanabinoidy alebo exogénne kanabinoidy môžu aktivovať mitochondriálne receptory CB1 v mozgu. Takáto aktivácia tlmí dýchanie, ako aj aktivitu PKA a intramitochondriálne hladiny druhého posla cyklického AMP (cAMP). Nástroje genetickej manipulácie umožnili pozorovať, že aktivácia mitochondriálnych receptorov CB1 v hipokampe vedie k zhoršeniu pamäti(Hebert-Chatelain a kol., 2016). Aktivácia astrocytárnych mitochondriálnych receptorov CB1 znižuje metabolizmus glukózy a tvorbu laktátu v mozgu, čo má vplyv na fungovanie neurónov a správanie zvierat(Jimenez-Blasco a kol., 2020). Treba vziať do úvahy, že vyššie mozgové funkcie predstavujú náročný energetický rozpočet a mitochondrie sú kľúčové pre udržiavanie bioenergetiky mozgu a metabolizmus neurotransmiterov(Dienel, 2019). Zdá sa, že systém ECS je diferencovane ovplyvnený v závislosti od štádia vývoja mozgu(Volkow et al., 2014; Alpár et al., 2016; Bara et al., 2021), ktoré predstavuje obdobie náročných metabolických požiadaviek(McKenna et al., 2015). Tieto pozorovania preto naznačujú, že zmeny na mitochondriálnych receptoroch CB1 v mozgu by mohli predstavovať nový terapeutický nástroj, ako aj možný mechanizmus, ktorý je základom behaviorálnych zmien vyvolaných konzumáciou kanabinoidov.
Bolo zistené, že hladiny 2-oleoylglycerolu eCB sú nízke v mozgu myší, ktorým chýba karnitín palmitoyltransferáza-1c (CPT1c)(Lee a Wolfgang, 2012). CPT1c moduluje energetickú homeostázu(Wolfgang a kol., 2006) a vykazuje vysokú homológiu s izozýmami CPT1a a CPT1b, ale je obmedzená na neuróny(Price a kol., 2002). Zatiaľ čo CPT1a a CPT1b sa nachádzajú v mitochondriách, kde viažu acylové časti na karnitín(Ferreira a McKenna, 2017), CPT1c sa exprimuje v endoplazmatickom retikule a jeho biologická funkcia je stále nejasná(Sierra a kol., 2008). Na jednej strane ešte stále nie je definované, či je účinok CPT1c na metabolizmus endogénnych kanabinoidov priamy alebo nepriamy, na druhej strane nedávne správy poukazujú na súvis CPT1c s mitochondriálnou funkciou(Wang et al., 2020; Chen et al., 2021). Zdá sa, že mitochondriálne adaptácie sa podieľajú aj na modulácii správania pri kŕmení vyvolanej ligandmi receptorov CB1(Koch et al., 2015); hlbšiu diskusiu o kanabinoidoch ovplyvňujúcich správanie pri kŕmení nájdete v časti "Endokanabinoidný systém a neuroendokrinná regulácia energetického metabolizmu".
Konope a endokanabinoidný systém
Užívanie konope sa datuje do starovekých eurázijských spoločností, pričom dôkazy poukazujú na územia dnešnej Číny a Rumunska ako na najstaršie miesta užívania konope (rastliny a semien) na všeobecné účely(Holland, 2010). V nedávnej štúdii sa našli spálené stopy rastliny v drevených žarnovoch z pohrebiska v západnej Číne. Artefakty pochádzali z obdobia pred 2500 rokmi (500 rokov pred naším letopočtom). Ďalšie fytochemické analýzy odhalili vo vzorkách množstvo psychoaktívnych zlúčenín, čo naznačuje, že konope sa fajčilo ako spôsob vyvolania rituálnych alebo náboženských zážitkov(Ren et al., 2019). Odvtedy prešla konzumácia Cannabisu sériou spoločenských transformácií, pričom sa z často predpisovaného lieku až do prvých desaťročí 20. storočia stala vysoko nelegálna droga. Konope opäť získava priestor v zdravotníctve(Cunha et al., 1980), dosť možno tým začína vlna právnych precedensov smerujúcich k rekreačnému užívaniu na celom svete(Bridgeman a Abazia, 2017). Ako konope moduluje ECS? Ktoré sú hlavné dôsledky konzumácie marihuany na klasicky uznávané vlastnosti ECS?
Pri diskusii o konope je dôležité mať na pamäti, že rastliny boli hlavným zdrojom liekov už pred priemyselnou revolúciou. V tomto kontexte boli celkové účinky C. sativa v ľudskom organizme dobre známe dávno predtým, ako vyvolali záujem vedeckej komunity. Vo všeobecnosti konzumácia Cannabisu zmierňuje fyziologické účinky pripisované ECS, teda "relaxovať, jesť, spať, zabúdať a chrániť"(Di Marzo, 1998). Po jednorazovom podaní THC rýchlo migruje z krvi do mozgu a iných tkanív s vysokou perfúziou. Potom trvá až 2 dni, kým látka dosiahne najvyššie koncentrácie v tkanivách s nízkou perfúziou, a až 10 dní, kým sa úplne uloží v tukovom tkanive(Blesching, 2020). Súbežne s prítomnosťou THC v mozgu sa psychotropné účinky kanabisu začínajú aj v priebehu niekoľkých minút po užití a môžu trvať niekoľko hodín.
Prvé a najčastejšie hlásené účinky kanabisu začínajú hneď po konzumácii a sú do veľkej miery spojené s relaxačnou zložkou ECS. Účinky na náladu sa všeobecne opisujú ako pocity zníženej úzkosti, bdelosti, depresie a napätia. Tiež sa zdá, že podporuje spoločenskosť, ak je užívateľ vystavený priaznivému prostrediu. Pri vyšších dávkach môžu užívatelia kanabisu pociťovať trochu opačné účinky, ako je zvýšená úzkosť, paranoja, psychóza a panika. Vnímanie farieb, času a priestoru je tiež skreslené a pri vysokých dávkach môže zahŕňať halucinácie. Opakovane sa ukázalo, že zníženie kognitívnych a motorických schopností postihuje aj skúsených užívateľov a významne zvyšuje riziko dopravných nehôd. Ako uvádza Ashton (2001), konzumácia alkoholu a iných látok tlmiacich CNS sa pridáva ku kognitívnym a motorickým účinkom kanabisu.
Schopnosť marihuany pozitívne regulovať príjem potravy u ľudí vyvolala v 70. rokoch 20. storočia značnú polemiku, najmä preto, že väčšina údajov získaných na zvieratách poukazovala na zníženie, a nie na zvýšenie spotreby po vystavení marihuane(Abel, 1975). Neskôr výskumy odhalili, že v skutočnosti majú ľudia po prekročení určitej prahovej hodnoty marihuany tendenciu zvýšiť svoj denný príjem potravy až o 1 000 kalórií. Zaujímavé je, že vo všetkých skúmaných scenároch sa vysoká spotreba kalórií dosiahla konzumáciou väčšieho množstva desiat namiesto väčších jedál(Foltin a kol., 1986). Chronické užívanie kanabisu môže skutočne zvyšovať adipozitu a inzulínovú rezistenciu, pravdepodobne prostredníctvom jeho trvalých orexigénnych vlastností(Muniyappa a kol., 2013). Novšie štúdie s knockoutovanými zvieratami a antagonistami receptorov dokázali zaradiť kanabinoidy a endokanabinoidy do kategórie orexigénnych látok(Kirkham a Williams, 2001). Hypotalamické centrá sú stimulované fytokanabinoidmi na vyvolanie správania pri hľadaní potravy a na moduláciu uvoľňovania hormónov(Pacher a kol., 2006). V nucleus accumbens zvyšuje motiváciu k chutnému jedlu. Napokon kanabinoidy kontrolujú viaceré endokrinné mechanizmy v pečeni, tukovom tkanive, svaloch a gastrointestinálnom trakte, ako to uvádza prehľad Pagotto et al.
Pokiaľ ide o účinky kanabisu na spánok, štúdie priniesli zmiešané výsledky. Táto zjavná heterogenita môže vyplývať z rozdielnych podielov a koncentrácií THC/CBD zistených vo vzorkách Cannabisu v jednotlivých štúdiách. Celkovo výskumy naznačujú, že konzumácia marihuany má krátkodobý prínos pri liečbe spánkových stavov a že u používateľa postupne buduje toleranciu až do bodu, keď chronická konzumácia spôsobí úplný návyk. Niektorí naznačujú, že vyšší podiel CBD môže znížiť toleranciu a predĺžiť prínos liečby na báze kanabinoidov pre spánok(Babson a kol., 2017). V skutočnosti štúdie fázy I-III so zlúčeninou 1:1 THC:CDB preukázali zlepšenie kvality spánku u pacientov s príslušnými bolestivými stavmi(Russo a kol., 2007). Z iného hľadiska sa ukázalo, že spánková deprivácia koreluje so zvýšenou pravdepodobnosťou užívania marihuany medzi dospievajúcimi, čo odhaľuje, že výhody spojené s marihuanou sa dostali do povedomia verejnosti a môžu ovplyvniť správanie a užívanie látok(Choi et al., 2020). Ďalším veľmi často uvádzaným účinkom marihuany je jej schopnosť zhoršovať krátkodobú a dlhodobú pamäť. Schwartz a i. (1989) zistili, že u dospievajúcich vystavených marihuane sa objavujú deficity krátkodobej pamäte trvajúce až 6 týždňov, čo poskytlo podporu predchádzajúcim dôkazom a pomohlo upevniť klinické prostredie pre konzumáciu marihuany u dospievajúcich(Deahl, 1991). Novo publikovaná metaanalýza potvrdila relevantnú súvislosť medzi marihuanou a stratou krátkodobej aj dlhodobej pamäti. Štúdia však zdôrazňuje, že veľkosti účinkov vyplývajúce z týchto korelácií boli značne malé, čo naznačuje kontrast s neurozobrazovacími štúdiami spájajúcimi stratu pamäti spôsobenú kanabisom a štrukturálnymi zmenami zistenými v oblastiach, ako je hipokampus(Figueiredo et al., 2020). Okrem zhoršenia pamäti je opodstatnené spájať Cannabis s problémami v oblasti pozornosti a schopnosti spracovávať komplexné informácie. Tento účinok môže pretrvávať týždne, mesiace alebo roky v závislosti od chronicity a frekvencie užívania(Solowij a Michie, 2007). V štúdii funkčnej magnetickej rezonancie z roku 2006 sa pracovná pamäť a selektívna pozornosť častých, ale miernych užívateľov Cannabisu porovnávala so zdravými neužívateľmi. Okrem zmeny mozgovej aktivity v ľavej parietálnej hornej kôre výskumníci nenašli podporu pre hypotézu o deficitoch pamäti a pozornosti vznikajúcich pri miernom užívaní Cannabisu(Jager a kol., 2006). Neskorší prehľad dôkazov týkajúcich sa chronických účinkov zneužívania marihuany ukázal, že hoci väčšina účinkov vznikajúcich z tejto rastliny je akútna a časom má tendenciu vymiznúť, zdá sa, že u dlhodobých intenzívnych užívateľov existuje určité riziko porúch rozhodovania (Crean a kol., 2011).
Na druhej strane niektoré štúdie morfometrie založenej na voxeloch ukázali, že u chronických užívateľov môže dôjsť k redukcii šedej hmoty (GM) vo viacerých oblastiach mozgu. Napríklad sa zaznamenalo zníženie GM v mediálnej temporálnej kôre (kognitívne a emocionálne funkcie), temporálnom póle (emocionálne a sociálne správanie), parahipokampálnom gyri (priestorová pamäť), insule (úlohy pri závislosti a psychiatrických poruchách) a orbitofrontálnej kôre (emócie a pamäť) pravidelných užívateľov kanabisu(Battistella a kol., 2014). Demirakca a spolupracovníci skúmali GM z hipokampu rekreačných užívateľov marihuany. V súlade s tým skupina zistila znížený objem GM na pravom prednom hipokampe, pričom ďalšie korelačné analýzy ukázali potenciálnu ochrannú úlohu CBD u účastníkov štúdie(Demirakca a kol., 2011).
Potvrdzujúc(Battistella et al., 2014), štúdia od Filbey et al. (2014 ) ukázala, že chronická expozícia marihuane znižuje objem GM v orbitofrontálnej kôre. Ďalej mozog častých užívateľov marihuany odhalil komplexné štrukturálne zmeny vznikajúce v závislosti od začiatku a dĺžky užívania(Filbey et al., 2014). Napriek týmto hláseným zmenám pretrváva diskusia o tom, či sú úplne alebo čiastočne reverzibilné pri úplnej abstinencii. Je to dôležité najmä pre pacientov trpiacich posttraumatickou stresovou poruchou a chronickou bolesťou, teda stavmi, pri ktorých je liečba kanabisom účinná, ale po dlhodobom užívaní môže podporovať toleranciu(Cuttler a kol., 2020; LaFrance a kol., 2020).
Nakoniec je potrebná dôležitá diskusia, keď sa porovnávajú dlhodobé účinky užívania liečebného kanabisu (MC) na poznanie s rekreačným užívaním kanabisu, najmä u osôb, ktoré začali užívať kanabis v dospievajúcom veku. Pri porovnávaní pacientov s MC od rekreačných konzumentov sa berú do úvahy rôzne faktory ako motívy užívania, výber produktu a vek začiatku užívania a v nedávnej štúdii sa hodnotili kognitívne a klinické opatrenia u dobre charakterizovaných pacientov s MC počas 1 roka(Sagar a kol., 2021). Pacienti s MC absolvovali základnú návštevu pred začatím liečby MC a hodnotenia po 3, 6 a 12 mesiacoch liečby, pričom vykonali neurokognitívnu batériu hodnotiacu výkonné funkcie, verbálne učenie/pamäť a klinické škály hodnotiace náladu, úzkosť a spánok. Merala sa aj expozícia THC a CBD. Autori uviedli, že pacienti s MC vykazovali v priebehu 12 mesiacov významné zlepšenie meraní výkonných funkcií a klinického stavu; klinické zlepšenie súviselo s vyšším užívaním CBD. Preto pacienti s MC môžu v priebehu času vykazovať skôr zlepšenie ako zhoršenie výkonných funkcií(Sagar et al., 2021). Keďže výskum konope je stále v plienkach(Zolotov a Gruber, 2021), sú potrebné ďalšie štúdie na vyhodnotenie rozdielov medzi rekreačným užívaním a užívaním MC s cieľom identifikovať potenciálne mechanizmy súvisiace s kognitívnymi zmenami a úlohu klinického zlepšenia.
Hoci molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom kognitívnych deficitov spôsobených kanabisom, stále nie sú objasnené, navrhli sa tri mechanizmy, ktoré sú potrebné na vznik týchto účinkov. Po prvé, zdá sa, že hipokampálna aktivácia CB1 receptorov je výraznejšia na GABAergických ako na glutamátergických populáciách neurónov, čím sa vyvoláva nadmerná aktivácia glutamátových receptorov v hipokampe, čo vedie k molekulárnym signálom, ktoré zhoršujú kognitívne spracovanie. Po druhé, kanabinoidy zasahujú do signalizácie cholínu, adenozínu (receptory A2) a serotonínu, čím ovplyvňujú jemné nastavenie konsolidácie pamäti. Po tretie, zníženie bunkového metabolizmu aktiváciou mitochondriálnych receptorov CB1 môže zmierniť prvý a druhý mechanizmus(Prini et al., 2020).
Boj proti neurodegeneratívnym ochoreniam pomocou silného endokanabinoidného systému
Vo farmaceutickej oblasti rastie záujem o odhalenie nových účinných látok na zlepšenie zdravia a dlhovekosti staršej populácie. Priemerná dĺžka života svetovej populácie sa v rozvinutých krajinách zvýšila na 80 rokov v porovnaní s 50 rokmi na začiatku 20. storočia(Jin et al., 2014). Ľudia môžu očakávať, že sa dožijú 60 rokov a viac, čo je výsledkom veľkého zníženia úmrtnosti v mladšom veku. Keďže v krajinách s vysokými príjmami sa priemerná dĺžka života starších ľudí naďalej zvyšuje, dieťa narodené v Brazílii môže očakávať, že bude žiť o 20 rokov dlhšie ako dieťa narodené len pred 50 rokmi(Svetová zdravotnícka organizácia, 2015). Zvyšovanie priemernej dĺžky života vo vyspelých krajinách má však za následok núdzový stav primárnych rizikových faktorov neurodegeneratívnych ochorení spojených so starnutím. Starnutie je primárnym rizikovým faktorom pre väčšinu neurodegeneratívnych ochorení a u jedného z desiatich jedincov vo veku nad 65 rokov sa prejavujú príznaky Alzheimerovej choroby a jej výskyt sa s rastúcim vekom stále zvyšuje. PD a AD patria medzi najčastejšie neurodegeneratívne ochorenia, ktoré postihujú milióny ľudí na celom svete(Selkoe, 2011; Wirdefeldt a kol., 2011; Tysnes a Storstein, 2017). Obe ochorenia sa nedajú vyliečiť, preto súčasná liečba iba zmierňuje hlavné príznaky. V tomto zmysle je veľmi žiaduce hľadať nové ciele na prevenciu a/alebo oslabenie progresie týchto ochorení.
Komponenty ECS sa prejavujú v nervových okruhoch bazálnych ganglií, ktoré modulujú dopaminergnú, GABAergnú a glutamátergnú signalizáciu. Táto sieť je špeciálne narušená počas PD v dôsledku smrti dopaminergných neurónov substantia nigra pars compacta (SNpc)(Dauer a Przedborski, 2003; Benarroch, 2007). Poruchy homeostázy ECS už boli pozorované v mozgových oblastiach spojených s patológiou PD u ľudí, ako aj na zvieracích modeloch. CB1 receptorová mRNA je znížená v bazálnych gangliách postmortem mozgu jedincov s PD(Hurley a kol., 2003); okrem toho sú hladiny AEA zvýšené v mozgovomiechovom moku u neliečených pacientov s PD endogénne(Pisani a kol., 2005). Podobne v modeli lézie vyvolanej 6-hydroxydopamínom (6-OHDA) u potkanov bola expresia receptora CB1 významne znížená v substantia nigra pars reticulata (SNpr)(Walsh et al., 2010), zatiaľ čo receptor CB2 sa zvýšil v striate, po čom nasledovalo zvýšenie aktivácie mikroglií a astrocytov(Concannon et al., 2015). Okrem toho sa pri použití toho istého zvieracieho modelu zvýšili hladiny AEA, zatiaľ čo aktivita FAAH sa v striate znížila, čo podporuje posilnenie ECS a pravdepodobne odráža kompenzačný mechanizmus na vyrovnanie chronickej deplécie dopamínu(Gubellini et al., 2002). Podobne, s progresiou Huntingtonovej choroby sa CB výrazne znižujú aj vo všetkých oblastiach bazálnych ganglií, čo naznačuje potenciálnu úlohu kanabinoidov v progresii neurodegenerácie pri Huntingtonovej chorobe(Glass et al., 2000; Scotter et al., 2010).
Modulačné účinky ECS v nigrostriatálnej dráhe podporujú štúdie zamerané na tento systém ako terapeutickú stratégiu pri PD. Na zvieracích modeloch PD syntetickí agonisti CB1 alebo CB2, ako aj inhibítory FAAH alebo MAGL zlepšili motorické poruchy a navodili neuroprotekciu(Price et al., 2009; Fernández-Suárez et al., 2014; Celorrio et al., 2016; Javed et al., 2016). Podobne aj liečba CBD zvyšuje neuroprotekciu, a to in vitro aj in vivo(Lastres-Becker et al., 2005; García-Arencibia et al., 2007; Santos et al., 2015).
V otvorených pozorovacích štúdiách fajčenie konope zlepšilo motorické symptómy, ako je tremor, rigidita a bradykinéza u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a zlepšilo skóre spánku a bolesti(Lotan et al., 2014; Shohet et al., 2017). Okrem toho sa ukázalo, že purifikovaná CBD má pozitívne účinky špeciálne na liečbu nemotorických symptómov PD, zlepšuje kvalitu života a duševné zdravie pacientov(Zuardi et al., 2009; Chagas et al., 2014).
Úlohy ECS regulujúce imunitné a kognitívne funkcie tiež podporujú jeho moduláciu ako potenciálny nový terapeutický cieľ pri Alzheimerovej chorobe. Napriek tomu sú zistenia týkajúce sa expresie receptora CB1 pri tomto ochorení stále nejasné a výsledky variabilné. V transgénnom modeli 3×Tg-AD myší je CB1 mRNA zvýšená v prefrontálnej kôre, dorzálnom hipokampe a bazolaterálnom komplexe amygdaly, zatiaľ čo znížená vo ventrálnom hipokampe zvierat s vekom 6 a 12 mesiacov, ale nie vo veku 2 mesiacov(Bedse et al., 2014). Zaujímavé je, že vo vzorkách mozgu ľudskej AD sa pozorovala hyperaktivácia receptora CB1 v skorších štádiách a postupný pokles v pokročilých štádiách ochorenia(Manuel et al., 2014). Tieto výsledky naznačujú, že zmeny v ECS môžu byť závislé od veku a/alebo patológie, čo naznačuje relevantnú otázku, ktorú treba zohľadniť v terapeutických prístupoch. Naproti tomu iné štúdie ukázali, že imunokoncentrácia CB1R sa nezmenila v rôznych kortikálnych oblastiach a hipokampe ľudských postmortálnych vzoriek a v kortikálnych oblastiach hodnotených pozitrónovou emisnou tomografiou u jedincov s patológiou AD(Lee et al., 2010; Mulder et al., 2011; Ahmad et al., 2014).
Na druhej strane, CB2R, MAGL a FAAH sú zvýšené v blízkosti senilných amyloidných plakov spojených s mikrogliami a/alebo astrocytmi, čo vykazuje pozitívnu koreláciu s progresiou Alzheimerovej choroby a pravdepodobne reguluje zápalové mechanizmy(Benito et al., 2003; Mulder et al., 2011). V skutočnosti aktivácia receptora CB2 chráni hipokampálne neuróny pred toxicitou Aβ1-42(Zhao et al., 2020). V opačnom prípade transgénne amyloidné myši, ktorým chýba expresia receptora CB2, vykazujú okrem vysokých hladín rozpustného Aβ42 v mozgu aj zvýšené ukladanie plakov a mikroglií spojených s plakami (Koppel et al., 2014). Okrem toho agonisti kanabinoidov (HU-210, WIN55,212-2 a JWH-133) a JZL184, inhibítor MAGL, majú protizápalové a neuroprotektívne účinky, znižujú pôsobenie mikroglie a znižujú celkovú záťaž Aβ in vitro(Ramírez et al., 2005) a jeho prekurzorov v modeli myší APdE9(Ramírez et al., 2005; Pihlaja et al., 2015). ACEA (arachidonyl-2-chloroetylamid), selektívny agonista kanabinoidných CB1 receptorov, tiež zvyšuje životaschopnosť kortikálnych neurónov vystavených oligomérom Aβ-42, čo vyvoláva zlepšenie kognitívnych funkcií u AβPP/PS1 myší. Tieto účinky súvisia so zníženou astrogliálnou reaktivitou a produkciou prozápalových proteínov, keďže ACEA nezhoršoval agregáciu Aβ(Aso a kol., 2012).
Podobne CBD a THC preukázali neuroprotekciu u chronicky liečených myší s AβPP/PS1, u ktorých sa prejavilo zlepšenie pamäťových úloh a zníženie hladín rozpustného Aβ42, astrogliózy a viacerých markerov neurozápalu(Aso et al., 2015). Aj samotná CBD zabránila vzniku deficitu sociálneho rozpoznávania na tom istom zvieracom modeli(Cheng D. et al., 2014). Okrem toho testy in vitro ukázali, že CBD vykazuje neuroprotektívne účinky v bunkách PC12 prostredníctvom Wnt/β-katenínovej dráhy v modeli toxicity vyvolanej Aβ(Esposito et al., 2006).
Hoci súčasné zistenia ešte nepotvrdzujú priamy účinok lieku na báze kanabinoidov na pamäť alebo poznávanie u pacientov s Alzheimerovou chorobou, pomocou tohto prístupu by sa mohli zmierniť iné príznaky. Údaje z myší naznačujú, že liečba antagonistami receptorov CB1 by mohla obnoviť pamäťovú kapacitu u zvierat, ktorým boli podané fragmenty beta-amyloidu, ktoré vedú k poruchám pamäti(Mazzola a kol., 2003). Prípadne VDM-11, inhibítor bunkového spätného vychytávania eCB, zvýšil hladiny eCB v hipokampe potkanov a v mozgu myší, čím zvrátil poškodenie hipokampu u potkanov a stratu retencie pamäti v pasívnom vyhýbacom teste u myší, keď sa podával od 3. dňa po injekcii beta-amyloidového peptidu (1-42)(van der Stelt et al., 2006). Preto by včasné, na rozdiel od neskorého, farmakologické zvýšenie hladín eCB v mozgu mohlo chrániť pred neurotoxicitou beta-amyloidu a jej dôsledkami, ktoré sú preskúmané v Micale et al. U pacientov s ťažkou demenciou prospektívna observačná štúdia ukázala, že užívanie perorálneho extraktu z konope s THC/CBD významne zlepšilo problémy so správaním, znížilo rigiditu a zjednodušilo každodennú starostlivosť(Broers et al., 2019). Okrem toho má liečebný konopný olej obohatený o THC diferencované účinky na škálu Neuropsychiatrického inventára (NPI), ktoré pravdepodobne závisia od dĺžky trvania a dávkovania(van den Elsen a kol., 2015; Shelef a kol., 2016).
Rastúci počet štúdií preukázal priaznivé účinky aktivácie ECS, ktorá sa ukázala ako vynikajúci cieľ pre liečbu neurodegeneratívnych ochorení, zníženie významných symptómov a zlepšenie pohody u týchto osôb.
Endokanabinoidný systém a neuroendokrinná regulácia energetického metabolizmu
Endokanabinoidný systém a os hypotalamus - tukové tkanivo pri obezite
Obezita je závažným zdravotným problémom(Kelly et al., 2008) a v posledných desaťročiach sa žiadnej krajine nepodarilo znížiť počet obéznych osôb, čo poukazuje na obmedzenosť celosvetových politík v oblasti verejného zdravia(Burgio et al., 2015). Etiológia obezity je multifaktoriálna s interakciami genetického pozadia a environmentálnych podnetov (podvýživa, nedostatočná PA, expozícia toxickým látkam a stres), ktoré vedú k nepriaznivému metabolickému fenotypu(Rohde et al., 2019). Obezita je výsledkom nerovnováhy medzi príjmom a výdajom energie, pričom hlavným regulátorom v CNS je hypotalamus.
Hypotalamus je evolučne starobylou časťou mozgu a funguje ako integračný uzol, pretože sa v ňom spájajú periférne vstupy (Burbridge a kol., 2016). Hypotalamus je hlavný homeostatický regulátor, ktorý dokáže modulovať činnosti, ktoré sú pre život kľúčové, ako napríklad energetická homeostáza(Roh a kol., 2016) a kontrola glykémie(Pozo a Claret, 2018). Je zaujímavé, že pri obezite a príjme stravy s vysokým obsahom tukov môžu byť aferentné signály rozdielne prijímané a vnímané podskupinami hypotalamických jadier, čo prispieva k rozvoju metabolických porúch(Formolo a kol., 2019).
Hypotalamus dostáva informácie o stave energetických zásob v tele prostredníctvom senzorickej inervácie a sekrécie hormónov najmä z bieleho tukového tkaniva (WAT) a gastrointestinálneho traktu(Roh a kol., 2016). V tejto súvislosti je hormón leptín odvodený od adipocytov kľúčovým faktorom, pretože sa produkuje v závislosti od stavu výživy a hmotnosti tukového tkaniva(Friedman, 2019). Leptín aktivuje podskupiny populácií hypotalamických neurónov, čím vyvoláva anorexigénny účinok, zvyšuje energetický výdaj a pôsobí ako antidiabetický signál(Bouret et al., 2004; Pozo a Claret, 2018). U obéznych osôb sa často vyskytuje hyperleptinémia, ale rezistencia na leptín(Dragano a kol., 2017), ktorá prispieva k pozitívnej energetickej bilancii v dôsledku viacerých mechanizmov vrátane nadmernej aktivácie signalizácie ECS v CNS(Thanos a kol., 2008; Cristino a kol., 2013) a tukovom tkanive(Sarzani a kol., 2009).
Pôsobenie hypotalamického leptínu vedie k fosforylácii STAT3 (signálny transduktor a aktivátor transkripcie 3) (pSTAT3) a je obzvlášť dôležité pre dozrievanie hypotalamu(Bouret et al., 2004). Je zaujímavé, že obézne myši s deficitom leptínu alebo obézne myši indukované diétou vykazujú zvýšené hladiny CB1 a DAGL v laterálnom hypotalame(Cristino et al., 2013), čo dokazuje inverzný vzťah medzi leptínom a signalizáciou ECS.
V modeli obezity u potkanov príjem vysokotukovej stravy u matky počas gravidity znižuje reguláciu hypotalamického STAT3 u novorodených potkaních potomkov, čo je spojené s hypoleptinémiou len u samcov. Tento profil sa vyskytoval súbežne so zvýšenými hladinami CB v hypotalame novorodených potomkov(Dias-Rocha et al., 2018; Almeida et al., 2019). Prekvapivo sa zmeny ECS pozorovali pred rozvojom obezity a hyperinzulinémie u potomstva(Almeida et al., 2017) a pretrvávajú až do dospelosti(Dias-Rocha et al., 2018; Almeida et al., 2020). Diéta matky s vysokým obsahom tuku tiež zvyšuje pomer -n-6/n-3 v plazme u novorodených potkaních potomkov(Almeida et al., 2019), čo môže naznačovať zvýšený rizikový faktor metabolických porúch a nadmernej aktivácie signalizácie ECS(Freitas et al., 2018). Tento profil tiež naznačuje narušenie osi mozog - tukové tkanivo pre reguláciu chuti do jedla, keďže lipidový profil tukového tkaniva ovplyvňuje lokálny obsah eCB, zatiaľ čo inhibícia FAAH vedie k hyperfágii vyvolanej diétou u dospelých geneticky modifikovaných myší(Li et al., 2018).
Celková rovnováha medzi anorexigénnymi a orexigénnymi hypotalamickými neuropeptidmi určuje konečný metabolický výsledok a aktivácia CB1 moduluje kŕmenie posilnením orexigénnych signálov a preferencie tuku(D'Addario et al., 2014; McGavin et al., 2019). Na myšom modeli aktivácia CB1 špecificky v hypotalamických proopiomelanokortínových (POMC) neurónoch zvyšuje príjem potravy tým, že selektívne zvyšuje produkciu β-endorfínu, orexigénneho peptidu podieľajúceho sa na odmene, zo štiepenia POMC(Koch a kol., 2015). U obéznych myší s deficitom leptínu sa presynaptické neuróny exprimujúce CB1 menia z glutamátergických na prevažne GABAergické v laterálnej hypotalamickej oblasti, a keďže CB1 je spojený sGi/o proteínom, táto prestavba vedie k zvýšeniu orexínu-A, orexigénneho peptidu(Cristino a kol., 2013). U potkanov aktivácia CB1 znižuje hypotalamickú serotonínergickú aktivitu, dôležitý signál sýtosti, a vyvoláva dezinhibíciu uvoľňovania GABA, ktorá stimuluje príjem potravy(Cruz-Martinez a kol., 2018).
Aktivácia kanabinoidného receptora typu 1 podporuje šetrenie energie nielen podporou príjmu potravy hypotalamickými mechanizmami, ale aj inhibíciou energetického výdaja znížením expresie uncoupling proteínu 1 (UCP1) a termogenézy v hnedom tukovom tkanive (BAT), čo podporuje expanziu WAT (Maccarrone et al., 2015). Hustota CB1 v mozgu, BAT a WAT subjektov s nadváhou je v porovnaní so štíhlymi subjektmi zmenená, čo odráža narušenie ECS pri obezite(Lahesmaa et al., 2018). Signalizácia CB1 tiež aktivuje lipogenézu a adipogenézu v depotoch WAT(Maccarrone et al., 2015; Ruhl et al., 2020), ako sú viscerálne (VIS) a subkutánne (SUB), ktoré predstavujú štrukturálne a funkčné rozdiely spojené s expresiou CB1 špecifickou pre depot. Expanzia VIS WAT je väčším prediktorom úmrtnosti ako nadbytok SUB WAT(Ibrahim, 2010). Expresia CB1 je nižšia vo VIS WAT ako v SUB WAT štíhlych osôb, zatiaľ čo u obéznych osôb nie je rozdielna expresia CB1 medzi depotmi WAT(Bennetzen et al., 2010). Expresia génu CB1 je dvojnásobne vyššia v SUB WAT u osôb s diabetom 2. typu v porovnaní s kontrolnými osobami(Sidibeh et al., 2017).
Pokiaľ ide o úlohu CB2 v energetickom metabolizme, jeho pro- alebo protizápalová úloha v centrálnych a periférnych tkanivách je kontroverzná(Ueda et al., 2007; Deveaux et al., 2009; Chiurchiu et al., 2014; Maccarrone et al., 2015; Verty et al., 2015). V štúdiách sa uvádza účinok CB2 proti obezite prostredníctvom utlmenia aktivovaných imunitných buniek v tukovom tkanive myší(Verty et al., 2015; Notarnicola et al., 2016), ako aj strava obohatená o olivový olej ako zodpovedná za zvýšenie expresie receptorov CB2 v tomto tkanive(Notarnicola et al., 2016).
Programovanie endokanabinoidného systému počas raného života
Tonus ECS v mozgu a periférnych tkanivách môže byť modulovaný nevhodným životným štýlom rodičov a podmienkami prostredia (výživa, vystavenie toxickým látkam a stres) počas perinatálneho obdobia a dospievania, čo predurčuje potomkov k metabolickým poruchám a poruchám správania počas celého života(obrázok 6; Lopez-Gallardo a kol, 2012; Stringer et al., 2013; Ramirez-Lopez et al., 2015, 2016a,b; Romano-Lopez et al., 2016; Almeida et al., 2017, 2019, 2020; Dias-Rocha et al., 2018; Gandhi et al., 2018; Miranda et al., 2018; de Oliveira et al., 2019; Soares et al., 2019; Rivera et al., 2020). Tento jav je známy ako "metabolické programovanie" alebo "ontogenetická plasticita" a zahŕňa epigenetickú reguláciu expresie génov(Brenseke et al., 2013; Lillycrop a Burdge, 2015; Gluckman et al., 2019).
Obezita/nadváha matiek a konzumácia hyperkalorickej stravy sú hlavnými problémami pri metabolickom programovaní. Dve tretiny amerických žien v reprodukčnom veku majú nadváhu, čo predstavuje riziko pre ich vlastné zdravie a nasledujúce generácie(Stang a Huffman, 2016).
Matkina strava s vysokým obsahom tuku (45 % tuku) znižuje sérové hladiny eCB u potomkov paviánov pri narodení(Gandhi et al., 2018). U potkanov materská hyperkalorická strava s nízkym obsahom bielkovín (6 % bielkovín, 24 % tuku) znižuje hladiny endokanabinoidov v hypotalame len u novorodených samčích potomkov, pričom znižuje preferenciu čokoládovej stravy a vyvoláva u týchto zvierat v dospelosti správanie podobné úzkosti(Ramirez-Lopez et al., 2015, 2016a). Na modeli potkanov materská izokalorická strava s vysokým obsahom tuku (29 % tuku) zvyšuje hypotalamickú expresiu CB1 a CB2 u novorodených samčích a samičích potomkov, pričom expresiu CB1 v BAT zvyšuje len u samčích potomkov pri narodení(Dias-Rocha et al., 2018; Almeida et al., 2019). Okrem toho diéta matky s vysokým obsahom tuku vyvoláva rozdielnu reguláciu obsahu CB1 medzi viscerálnou a subkutánnou WAT, čo naznačuje redistribúciu tukových zásob v prospech viscerálneho depa(Almeida et al., 2017). Tieto zmeny ECS sa vyskytli súbežne so zmenou molekulárnych markerov adipogenézy, lipogenézy a termogenézy v depách tukového tkaniva potomstva pri odstavení(Almeida et al., 2017). Zaujímavé je, že v ranom veku sa u potomkov vyskytujú molekulárne znaky špecifické pre pohlavie, ale u potomkov oboch pohlaví s vysokým obsahom tuku sa v dospelosti vyvíja obezita, hyperfágia a vyššia preferencia tuku(Dias-Rocha et al., 2018; de Almeida et al., 2021).
Hoci sa o mnohých prínosoch fytokanabinoidov diskutuje v súvislosti s neurodegeneratívnymi ochoreniami a zmierňovaním stresu, užívanie kanabisu počas kritických období vývoja, ako je tehotenstvo a dojčenie, ako aj počas dospievania, môže byť škodlivé. Prenatálna expozícia kanabisu predpovedá obmedzenie rastu plodu, predčasný pôrod a novorodeneckú intenzívnu starostlivosť(Nashed et al., 2020). V ľudskej placente v termíne pôrodu THC zvyšuje hladiny AEA, čo môže byť škodlivé pre rovnováhu obratu buniek trofoblastu, čo vedie k zmenám normálnej placentácie a rastu plodu(Maia et al., 2019). U gravidných potkanov expozícia kanabisu znižuje plochu placentárnych fetálnych kapilár a zvyšuje ukladanie kolagénu, tieto zmeny sa vyskytujú súbežne so zníženou expresiou glukózového transportéra 1 v labyrinte, čo môže byť príčinou intrauterinnej rastovej reštrikcie(Natale et al., 2020).
Tetrahydrokanabinol prechádza placentou a viaže sa na CB plodu, čím mení neurologický vývoj a pravdepodobne predurčuje potomstvo k abnormalitám v poznávaní a emóciách u ľudí a na zvieracích modeloch(Richardson et al., 2016; De Genna et al., 2021). U myší má expozícia THC od embryonálneho dňa 12,5 do embryonálneho dňa 16,5, čo je kritické okno pre vývoj kortikospinálnych motorických neurónov, za následok prechodný pokles obsahu CB1 a väzby v celom embryonálnom mozgu, ktorý sa zachráni do 2. postnatálneho dňa. Tieto zmeny sú spojené so zvýšenou náchylnosťou na záchvaty u dospelých potomkov (de Salas-Quiroga et al., 2015). Zaujímavé je, že embryonálna expozícia THC selektívne znižuje CB1 v hipokampe myších samcov na 20. postnatálny deň súbežne so znížením počtu GABA interneurónov exprimujúcich CB1, čo má za následok zhoršenie priestorovej pamäte u dospelých myších samcov(de Salas-Quiroga a kol., 2020). U potkanov expozícia THC matky od 15. embryonálneho dňa do 9. postnatálneho dňa znižuje väzbu CB1 v hipokampe a zhoršuje GABAergickú funkciu u dospelých samcov potomstva(Beggiato et al., 2017), čo súvisí s deficitmi v učení a pamäti(Campolongo et al., 2007).
Obdobie dospievania je tiež dôležitým zraniteľným obdobím expozície kanabisu, pretože mozog dospievajúcich je v období príslušnej vývojovej plasticity. Expozícia THC u dospievajúcich potkanov znižuje obsah CB1 v PFC a VTA v dospelosti a prekvapivo zlepšuje výkonnosť pracovnej pamäte u samcov(Stringfield a Torregrossa, 2021). Je zaujímavé, že samce dospelých potkanov vystavené THC počas 10 dní v dospievaní vykazujú zvýšenú samopodávku syntetického kanabinoidného agonistu spojenú so zníženými hladinami dopamínu v NAc, čo naznačuje správanie podobné závislosti, ktoré sa vyskytuje súbežne so zvýšeným správaním podobným úzkosti(Scherma a kol., 2016).
Epigenetická regulácia endokanabinoidného systému
Epigenetika sa výrazne podieľa na regulácii génovej expresie počas skorého vývoja a v reakcii na psychologické, metabolické a výživové vplyvy s cieľom podporiť adaptáciu na výzvy prostredia počas celého života. Epigenetické mechanizmy sú chemické modifikácie v DNA alebo histónoch, ktoré menia stav chromatínu a úroveň transkripcie génov bez zmien v sekvencii nukleotidov DNA.
Hlavnými epigenetickými znakmi sú metylácia DNA a acetylácia histónov. Metylácia DNA v promótorovej oblasti sa vo všeobecnosti spája so zníženou transkripciou, zatiaľ čo acetylácia histónov vykazuje opačný spôsob regulácie. Charakteristiky životného štýlu, ako je strava(Di Francesco et al., 2015; Park et al., 2017; Tremblay et al., 2017), cvičenie(King-Himmelreich et al., 2016; Jonsson et al., 2021), stres(Lomazzo et al., 2017; Cao-Lei et al., 2019), vystavenie znečisťujúcim látkam(Rauschert et al., 2019; Calderon-Garciduenas et al., 2020), zneužívanie drog(Murphy et al., 2018; Grzywacz et al., 2020), a dokonca aj perinatálne prostredie(Joss-Moore et al., 2015) sú známe tým, že modulujú epigenóm u ľudí a experimentálnych modelov.
Epigenetika a ECS vzájomne regulujú homeostázu od ranej embryogenézy až po bodové úpravy v dospelosti(Gomes et al., 2020). Je zaujímavé, že gény kódujúce hlavné zložky ECS(Cnr1, Cnr2, Faah a Mgll) sú známe ako fyziologicky regulované epigenetickými mechanizmami a ako odpoveď na choroby alebo environmentálne podnety(Meccariello et al., 2020).
Väčšina štúdií sa zameriava na gén Cnr1. Cnr1 obsahuje dva exóny u potkanov a štyri exóny u ľudí bez klasického CpG ostrova (frekvencia CpG dinukleotidov < 60 %) v promótore. Úrovne metylácie v promótore Cnr1 sú relatívne vysoké v periférnych tkanivách alebo typoch buniek vrátane ľudských a potkaních buniek hrubého čreva(Di Francesco et al., 2015) a ľudských buniek periférnej krvi(Rotter et al., 2013), pričom globálna metylácia promótora sa pohybuje od 70 do 95 %. V mozgu sú úrovne metylácie Cnr1 podľa očakávania nízke a pohybujú sa od 10 do 30 %(Mancino et al., 2015; D'Addario et al., 2017; Almeida et al., 2019). Inverzný vzťah medzi metyláciou promótora a hladinami mRNA Cnr1 sa pozoruje vo viacerých štúdiách(Di Francesco et al., 2015; Szutorisz a Hurd, 2016; D'Addario et al., 2017). U ľudí dochádza k postupnému poklesu expresie Cnr1 v hipokampe a PFC od fetálneho až po dospelý život, čo je nepriamo úmerné úrovni metylácie DNA(Tao et al., 2020). U potkanov strava matky s vysokým obsahom tuku počas tehotenstva zvyšuje expresiu Cnr1 a acetyláciu histónu jeho distálneho promótora v hypotalame novorodencov samčieho pohlavia(Almeida et al., 2019). U ľudí a zvieracích modelov schizofrénie sú vyššie hladiny Crn1 mRNA v krvných bunkách, resp. v PFC, čo súviselo so zníženou metyláciou v promótore(D'Addario et al., 2017). Expresia génu Cnr1 sa zvyšuje aj v PFC pacientov so schizofréniou, ktorí dokonali samovraždu alebo boli vystavení etanolu alebo THC(Tao et al., 2020). Chronický stres u myší znižuje expresiu Cnr1 v cingulárnej kôre spojenú so zníženou hladinou acetylácie histónov(Lomazzo a kol., 2017). Aktivácia CB1 prostredníctvom AEA je dôležitá pre reguláciu negatívnej spätnej väzby a bazálnej aktivity osi HPA a počas stresu dochádza k poklesu AEA, čo môže prispievať k zvýšenej reakcii na stres a úzkostnému správaniu(Morena et al., 2016).
Rozdiely medzi pohlaviami v centrálnom a periférnom endokanabinoidnom systéme v zdraví a obezite
Telesná adipozita je regulovaná pohlavnými steroidmi aj eCB a je známe, že muži a ženy majú špecifické rozloženie tuku. Zatiaľ čo u mužov sa tuk hromadí najmä v intraabdominálnom kompartmente, u žien sa častejšie hromadí podkožný tuk(Min et al., 2019). Distribúcia tuku sa v priebehu života mení, najmä po menopauze, keď u žien dochádza k výraznému poklesu ovariálnych hormónov s redistribúciou tuku v prospech viscerálnej akumulácie(Toth et al., 2000).
Je zaujímavé, že existuje niekoľko dôkazov poukazujúcich na vzájomnú reguláciu medzi ECS a pohlavnými hormónmi v CNS(Castelli et al., 2014) a periférnych tkanivách, ako je maternica(Maia et al., 2017), črevá(Proto et al., 2012) a tukové tkanivo(de Almeida et al., 2021). U zdravých jedincov funkčné zobrazovacie štúdie ukázali, že muži majú viac CB1 ako ženy vo viacerých oblastiach mozgu vrátane PFC(Laurikainen a kol., 2019), oblasti, ktorá sa významne podieľa na hedonickej reakcii na chutné potraviny(Petrovič a kol., 2005; Coccurello a Maccarrone, 2018). Okrem toho ženy liečené kombinovanou perorálnou antikoncepciou majú tendenciu vykazovať nižšie hladiny CB1 v porovnaní so ženami bez antikoncepcie alebo počas menopauzy, čo naznačuje inhibičnú úlohu hladiny estrogénu na ECS(Laurikainen et al., 2019).
Štúdie v oblasti drog zneužívania ukázali, že u žien vzniká závislosť od kanabisu rýchlejšie ako u mužov(Hernandez-Avila a kol., 2004; Cooper a Haney, 2014), pričom tento jav sa potvrdil aj v experimentálnych modeloch závislosti(Fattore a kol., 2007). Liečba estradiolom u ovariektomizovaných potkanov znížila väzbu receptorov CB1 v PFC(Castelli a kol., 2014), čo dokazuje inverzný vzťah medzi hladinami estradiolu a CB aj v mozgu potkanov. Tento vzťah môže aspoň čiastočne vysvetliť nižšiu väzbu CB1 v mozgu žien pred menopauzou v porovnaní s mužskými jedincami.
Experimentálne štúdie tiež ukázali, že ECS je modulovaný v závislosti od pohlavia niekoľkými stresovými udalosťami v ranom veku. Dospievajúce samice potkanov vystavené materskej deprivácii v polovici laktácie majú zvýšené hladiny zložiek ECS v hipokampe, zatiaľ čo samce vystavené rovnakej ujme majú zvýšené ECS v PFC(Marco a kol., 2014). V modeli potkanov s materskou diétou s vysokým obsahom tukov počas gravidity majú samčie potomstvo pri narodení zvýšený obsah CB1 v hypotalame, zatiaľ čo samičie potomstvo malo zvýšený obsah CB2(Dias-Rocha et al., 2018), ako už bolo uvedené, čo poukazuje na pohlavne špecifický účinok modulácie ECS v skorých začiatkoch obezity. Dospelé samice potkanov naprogramované matkinou diétou s vysokým obsahom tuku na začiatku života majú zvýšený obsah CB1 vo WAT spojený so zníženými hladinami estradiolu v obehu a podobný profil bol pozorovaný v tukovom tkanive dospelých potkanov po ovariektómii(de Almeida et al., 2021).
Vzájomné pôsobenie medzi ECS a pohlavnými steroidnými hormónmi ešte posilňuje charakterizácia estrogénových alebo androgénových prvkov odpovede v promótore génov kódujúcich zložky ECS, čo naznačuje priamu interakciu pri transkripčnej regulácii(Grimaldi et al., 2012; Proto et al., 2012; Lee et al., 2013). Preto je dôležité si uvedomiť, že pri nutričnej alebo farmakologickej modulácii ECS na zlepšenie zdravia sa musia zohľadniť rôzne výsledky v závislosti od pohlavia.
Endokanabinoidný systém a chudnutie
Modulácia ECS v CNS a periférnych tkanivách je dôležitou stratégiou na zníženie hmotnosti(Quarta a Cota, 2020). Farmakologický antagonizmus CB1 znižuje príjem potravy a preferenciu chutných potravín (bohatých na tuk a cukor) centrálnymi mechanizmami(Coccurello a Maccarrone, 2018). Antagonizmus CB1 tiež znižuje adipozitu priamym účinkom na biele a hnedé adipocyty, kde znižuje lipogenézu(Ma et al., 2018), resp. zvyšuje termogenézu(Boon et al., 2014). Ako je známe, liek proti obezite rimonabant (inverzný agonista CB1) vstúpil na trh v roku 2006 a preukázal veľkú účinnosť pri znižovaní adipozity, leptínu a inzulínovej rezistencie, ako aj pri zlepšovaní metabolizmu glukózy a lipidov(Quarta a Cota, 2020). O 2 roky neskôr však bol liek stiahnutý z trhu kvôli relevantným vedľajším účinkom ako úzkosť, depresia a samovražedné myšlienky(Christensen a kol., 2007; Van Gaal a kol., 2008; Sam a kol., 2011). Preto je veľký záujem o vývoj antagonizmu CB1 ako farmakologického nástroja na liečbu metabolických porúch s lepším bezpečnostným profilom. V tomto zmysle sa uskutočnila štúdia na samcoch myší C57BL/6 N, ktorí sa podrobili podmieneniu sluchovým strachom, po ktorom nasledovala opätovná expozícia tónu s TM38837, do značnej miery periférne obmedzeným antagonistom CB1. Autori hodnotili dôsledky systémových vs. intracerebrálnych injekcií podporujúcich strach a ukázali, že TM38837 bol minimálne o jeden rád menej účinný pri podpore reakcií na strach ako rimonabant. Vzhľadom na ekvipotenciu týchto dvoch antagonistov CB1, pokiaľ ide o úbytok hmotnosti a symptómy podobné metabolickému syndrómu na modeloch obezity u hlodavcov, výsledky poukazujú na kritický rozsah dávok, v ktorom by TM3887 mohol byť prospešný pri indikáciách, ako je obezita a metabolické poruchy, s obmedzeným rizikom účinkov podporujúcich strach(Micale et al., 2019).
Vplyv farmakologickej modulácie CB2 na reguláciu telesnej hmotnosti a metabolizmus je stále kontroverzný, ale tento receptor sa podieľa na zápalovom stave WAT. Farmakologický antagonizmus CB2 zlepšil adipozitu a prozápalový stav vo WAT a pečeni obéznych myší(Deveaux et al., 2009). Na druhej strane Rossi et al. (2016) naznačili, že aktivácia CB2 má protiobezitné účinky, keďže blokáda CB2 zvyšuje zásoby tuku a znižuje hnednutie v ľudských adipocytoch. Okrem toho štúdie zaznamenali antiobezitný účinok CB2 umlčaním aktivovaných imunitných buniek v tukovom tkanive myší(Verty et al., 2015; Notarnicola et al., 2016).
V súčasnosti nie sú na trhu žiadne lieky proti obezite založené na ECS, ale predklinické štúdie naznačujú, že farmakologická modulácia CB1 pomocou periférne obmedzených molekúl je sľubná(Quarta a Cota, 2020). Alternatívou sú nefarmakologické stratégie chudnutia, ktoré tiež môžu modulovať ECS a vyhnúť sa tak vedľajším účinkom v CNS.
Je známe, že obmedzenie kalórií je dôležitou stratégiou na zníženie hmotnosti a zlepšenie metabolizmu. Nedávno sa preukázalo, že tieto priaznivé účinky zahŕňajú zníženie cirkulujúcich hladín AEA u pacientov s diabetom 2. typu, ktoré silne korelovalo so znížením hmotnosti podkožného tukového tkaniva a pravdepodobne so zvýšeným obsahom FAAH v tukovom tkanive(van Eyk et al., 2018). Nízke hladiny AEA môžu mať za následok útlm tonusu ECS v CNS znižujúci hlad a v periférnych tkanivách oslabujúci lipogenézu a inzulínovú rezistenciu(Bermudez-Siva et al., 2006). Naproti tomu vyšetrovanie zložiek ECS v podkožnom tukovom tkanive pred a po znížení hmotnosti u obéznych pacientov nepreukázalo žiadny vplyv na hladiny AEA v tkanivách a zvýšenú expresiu mRNA Faah(Bennetzen et al., 2011). V randomizovanej kontrolovanej štúdii absolvovali zdravé osoby 12-týždňový program mierneho aeróbneho cvičenia na zníženie hmotnosti a preukázali zníženie hladín AEA, ktoré súviselo so zlepšením nálady a hnevu(Belitardo de Oliveira et al., 2019). Polymorfizmy génu Faah boli spojené s metabolickými výhodami po úbytku hmotnosti vyvolanom 3-mesačnou diétnou intervenciou s diétou s vysokým obsahom PUFA u obéznych osôb, ako je zníženie inzulínovej rezistencie a leptinémie(de Luis et al., 2013), čo dokazuje dôležitú úlohu endokanabinoidného metabolizmu v metabolickom zdraví. Zníženie hmotnosti pri morbídnej obezite (BMI > 40) je ešte náročnejšie a často si vyžaduje invazívnejší zásah, napríklad bariatrickú operáciu. Je zaujímavé, že úbytok hmotnosti a metabolické zlepšenie pozorované pri bypasse žalúdka (RYGB) zahŕňajú aktiváciu sympatikového tonusu v čreve, ktorá bola spojená so znížením CB1 a aktiváciou termogenézy WAT, fenoménu známeho ako "browning", ktorý zvyšuje energetický výdaj a pokojovú rýchlosť metabolizmu(Ye et al., 2020). Modulácia periférneho ECS (tukového tkaniva, čriev a pečene) preto môže predstavovať aj dôležitý terapeutický cieľ pri regulácii telesnej hmotnosti.
Endokanabinoidy a vrodené chyby metabolizmu
Vrodené chyby metabolizmu (VCHM) sú genetické ochorenia spôsobené kvalitatívnym alebo kvantitatívnym nedostatkom špecifického proteínu. Tento proteín môže byť enzým, transportér, receptor alebo iný a môže ovplyvňovať rôzne metabolické dráhy. V súčasnosti bolo opísaných viac ako 1 000 IEM(Ferreira et al., 2019) a väčšina z nich významne ovplyvňuje kvalitu života postihnutých pacientov.
Bolo opísaných niekoľko vrodených chýb metabolizmu eCB, ktoré môžu byť spojené s neurodegeneráciou(Metzler, 2011). Polyneuropatia, strata sluchu, ataxia, pigmentová retinitída, degenerácia sietnice a včasná katarakta, ako aj cerebelárna ataxia a pomaly progredujúca polyneuropatia sú hlavné nálezy pozorované pri ochorení známom ako PHARC(Fiskerstrand a kol., 2010; Nishiguchi a kol., 2014). PHARC je autozomálne recesívne ochorenie spôsobené mutáciami v géne α/β hydrolázovej domény-12 (ABHD12), ktoré vedú k zvýšeným hladinám 2-AG(Fiskerstrand et al., 2010).
Deficit amidhydrolázy mastných kyselín významne zvyšuje citlivosť na AEA a endokanabinoidnú signalizáciu(Cravatt et al., 2001). Jedinci, u ktorých sa vyskytujú mutácie v géne FAAH, sú náchylnejší na zneužívanie drog a/alebo alkoholu(Sipe et al., 2002; Flanagan et al., 2006; Sim et al., 2013). Okrem toho dedičné delécie v pseudogéne FAAHP1, ktoré sa nachádzajú v lokuse kvantitatívnych znakov citlivosti na bolesť-1 (PAINQTL1), sú spojené s necitlivosťou na bolesť(Habib et al., 2019).
Endokanabinoidný systém sa môže podieľať aj na patofyziológii iných IEM. Predpokladá sa napríklad, že endokanabinoidný metabolizmus a signalizácia sú narušené pri viacerých lyzozomálnych skladovacích ochoreniach (LSD)(Schuchman et al., 2021). Štúdie s použitím zvieracích modelov Niemann-Pickovej choroby typu A a B (nedostatok kyslej sfingomyelinázy) ukázali, že receptory CB1 sú na povrchu neurónov znížené pravdepodobne v dôsledku uviaznutia receptora v lyzozómoch(Bartoll et al., 2020). Niemannova-Pickova choroba typu C je potenciálne smrteľná LSD spôsobená mutáciami génu NPC1 alebo NPC2, ktoré narúšajú homeostázu cholesterolu(Vanier, 2010). Membránový cholesterol zohráva kľúčovú úlohu v regulácii ECS(Dainese et al., 2010). Ukázalo sa, že tento neurotransmiterový systém je defektný v zvieracích modeloch Niemannovej-Pickovej choroby typu C(Galles et al., 2018; van Rooden et al., 2018), čo prispieva k neurodegenerácii pozorovanej u pacientov(Oddi et al., 2019). Ukázalo sa, že receptory CB2 sú zmenené v zvieracích modeloch mukopolysacharidózy typu IIIA a deficitu kyslej ceramidázy (Farberova choroba)(Bhaumik et al., 1999; Alayoubi et al., 2013). Pri oboch ochoreniach nadmerná expresia CB2 zistená v mnohých tkanivách pravdepodobne súvisí s neurozápalom pozorovaným u týchto zvierat(Schuchman et al., 2021).
Organické acidúrie sú IEM charakterizované hromadením jednej alebo viacerých organických kyselín v tkanivách a telesných tekutinách pacientov s výrazným poškodením mozgových funkcií(Wajner, 2019). Acidúria glutarová typu I, acidúria metylmalónová a acidúria propionová sú organické acidúrie, pri ktorých neurodegenerácia súvisí s rôznymi patofyziologickými mechanizmami vrátane oxidačného stresu, poruchy bioenergetiky a neurotransmiterových systémov(Wajner, 2019). Experimenty in vitro ukázali, že WIN55 212-2 chráni pred neurotoxicitou vyvolanou organickými kyselinami, ktoré sa hromadia pri glutarovej acidúrii typu I, metylmalónovej acidúrii a propionovej acidúrii. Tento ochranný účinok sa pripisoval možnej nerovnováhe ECS v patofyziológii organických acidúrií (Colín-González et al., 2015).
Príspevky autora
Všetci uvedení autori sa významne, priamo a intelektuálne podieľali na práci a schválili jej uverejnenie.
Financovanie
AI a HF boli príjemcami postdoktorandského štipendia podporovaného CNPq (grant HRF číslo 152071/2020-2). MMA bol príjemcom postdoktorandského štipendia podporovaného FAPERJ (číslo grantu E-26/202.029/2020). PS bol podporovaný CNPq. GF bol podporovaný CNPq (číslo grantu PQ 309849/2018-7) a FAPERJ (číslo grantu JCNE E-26/202.808/2019). RM bol podporovaný FAPERJ (čísla grantov E-26/202.668/2018, E-26/010.002215/2019, 426342/2018-6 a 312157/2016-9) a INCT-INNT (Národný ústav pre translačné neurovedy). BA-d-C bol podporovaný CAPES (Koordinácia pre rozvoj pracovníkov vysokých škôl), PROCAD-2013 a finančným kódom 001; FACEPE (Nadácia pre podporu výskumu štátu Pernambuco): FAPERJ (Nadácia Carlosa Chagasa Filho pre podporu výskumu štátu Rio de Janeiro) a CNPq (Národná rada pre vedecký a technologický rozvoj).
Konflikt záujmov
Autori vyhlasujú, že výskum sa uskutočnil bez akýchkoľvek komerčných alebo finančných vzťahov, ktoré by sa mohli považovať za potenciálny konflikt záujmov.
Poznámka vydavateľa
Všetky tvrdenia vyjadrené v tomto článku sú výhradne tvrdeniami autorov a nemusia nevyhnutne predstavovať tvrdenia ich pridružených organizácií alebo vydavateľa, redakcie a recenzentov. Žiadny výrobok, ktorý môže byť v tomto článku hodnotený, ani tvrdenie, ktoré môže uviesť jeho výrobca, nie je zaručené ani podporované vydavateľom.
Skratky
ALA, kyselina alfa-linolénová; ALEA, alfa-linolenoylethanolamid; AD, Alzheimerova choroba; CBD, kanabidiol; CB1, kanabinoidný receptor typu 1; CB2, kanabinoidný receptor typu 2; ECS, endokanabinoidný systém; CNS, centrálny nervový systém; anandamid alebo AEA, N-arachidonoylethanolamid; 2-AG, 2-arachidonoylglycerol; LC-PUFA, polynenasýtené mastné kyseliny s dlhým reťazcom; MAPK, mitogénom aktivovaná proteínkináza; OEA, O-arachidonoylethanolamid; THC, tetrahydrokanabinol; HP, hemopresín; FAAH, amidová hydroláza mastných kyselín; PNS, periférny nervový systém; GM, šedá hmota; HPA, hypotalamus-hypofýza-nadobličky; eCB, endokanabinoid; PEA, palmitoyl-etanolamid; PD, Parkinsonova choroba; DHEA, N-dokosahexaenoyl -etanolamín; EPEA, N-eikosapentaenoyl -etanolamín; 2-DHG, 2-dokosahexaenoylglycerol; EPG, 2-eikosapentaenoylglycerol; EEQ-EA, epoxyeikosatetraenová kyselina-etanolamid; EDP-EA, epoxydokosaapentaenová kyselina-etanolamid; PA, fyzická aktivita; AA, kyselina arachidónová.
Poznámka pod čiarou
Odkazy
Abel, E. L. (1975). Cannabis: účinky na hlad a smäd. Behavior. Biol. 15, 255-281.
Ahmad, R., Goffin, K., Van Den Stock, J., De Winter, F. L., Cleeren, E., Bormans, G., et al. (2014). In vivo dostupnosť kanabinoidných receptorov typu 1 pri Alzheimerovej chorobe. Eur. Neuropsychopharmacol. 24, 242-250.
Alayoubi, A. M., Wang, J. C., Au, B. C., Carpentier, S., Garcia, V., Dworski, S., et al. (2013). Systémová akumulácia ceramidu vedie k závažným a rôznorodým patologickým dôsledkom. EMBO Mol. Med. 5, 827-842. doi: 10.1002/emmm.201202301
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Almeida, M. M., Dias-Rocha, C. P., Reis-Gomes, C. F., Wang, H., Atella, G. C., Cordeiro, A., et al. (2019). Matkina strava s vysokým obsahom tuku zhoršuje signalizáciu leptínu a up-reguluje kanabinoidný receptor typu 1 s epigenetickými zmenami špecifickými pre pohlavie v hypotalame novorodených potkanov. Psychoneuroendokrinológia 103, 306-315. doi: 10.1016/j.psyneuen.2019.02.004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Almeida, M. M., Dias-Rocha, C. P., Reis-Gomes, C. F., Wang, H., Cordeiro, A., Pazos-Moura, C. C., et al. (2020). Matkina strava s vysokým obsahom tuku reguluje kanabinoidný receptor typu 1 so zmenami estrogénovej signalizácie spôsobom špecifickým pre pohlavie a depot v bielom tukovom tkanive dospelých potkaních potomkov. Eur. J. Nutr. 60, 1313-1326.
Almeida, M. M., Dias-Rocha, C. P., Souza, A. S., Muros, M. F., Mendonca, L. S., Pazos-Moura, C. C., et al. (2017). Perinatálna diéta matky s vysokým obsahom tuku indukuje skorú obezitu a zmeny endokanabinoidného systému špecifické pre jednotlivé pohlavia v bielom a hnedom tukovom tkanive mláďat potkana odstaveného od matky. Br. J. Nutr. 118, 788-803. doi: 10.1017/S0007114517002884
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Alpár, A., Di Marzo, V. a Harkany, T. (2016). Na špičke ľadovca: prenatálna marihuana a jej možný vzťah k neuropsychiatrickým výsledkom u potomkov. Biol. Psychiatry 79, e33-e45. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.09.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Alteba, S., Korem, N. a Akirav, I. (2016). Kanabinoidy zvracajú účinky skorého stresu na neurokognitívny výkon v dospelosti. Learn. Mem. 23, 349-358. doi: 10.1101/lm.041608.116
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Andrade-da-Costa, B. L. D. S., Isaac, A. R., Augusto, R. L., De Souza, R. F., Freitas, H. R., and De Melo Reis, R. A. (2019). "Epigenetické účinky omega-3 mastných kyselín na neuróny a astrocyty počas vývoja a starnutia mozgu," in Omega Fatty Acids in Brain and Neurological Health, eds R. R. Watson and V. R. Preedy (Cambridge, MA: Academic Press), 479-490.
Arida, R. M., Gomes Da Silva, S., De Almeida, A. A., Cavalheiro, E. A., Zavala-Tecuapetla, C., Brand, S., et al. (2015). Differential effects of exercise on brain opioid receptor binding and activation in rats. J. Neurochem. 132, 206–217.
Ashton, C. H. (2001). Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br. J. Psychiatry 178, 101–106.
Aso, E., Palomer, E., Juvés, S., Maldonado, R., Muñoz, F. J., and Ferrer, I. (2012). CB1 agonist ACEA protects neurons and reduces the cognitive impairment of AβPP/PS1 mice. J. Alzheimers Dis. 30, 439–459. doi: 10.3233/JAD-2012-111862
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Aso, E., Sánchez-Pla, A., Vegas-Lozano, E., Maldonado, R., and Ferrer, I. (2015). Cannabis-based medicine reduces multiple pathological processes in AβPP/PS1 mice. J. Alzheimers Dis. 43, 977–991. doi: 10.3233/JAD-141014
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Assis, L. C., Straliotto, M. R., Engel, D., Hort, M. A., Dutra, R. C., and De Bem, A. F. (2014). β-Caryophyllene protects the C6 glioma cells against glutamate-induced excitotoxicity through the Nrf2 pathway. Neuroscience 279, 220–231. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.08.043
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Assmann, K. E., Adjibade, M., Shivappa, N., Hébert, J. R., Wirth, M. D., Touvier, M., et al. (2018). The inflammatory potential of the diet at midlife is associated with later healthy aging in French adults. J. Nutr. 148, 437–444. doi: 10.1093/jn/nxx061
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Babson, K. A., Sottile, J., and Morabito, D. (2017). Cannabis, cannabinoids, and sleep: a review of the literature. Curr. Psychiatry Rep. 19:23.
Bahi, A., Al Mansouri, S., Al Memari, E., Al Ameri, M., Nurulain, S. M., and Ojha, S. (2014). β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice. Physiol. Behav. 135, 119–124. doi: 10.1016/j.physbeh.2014.06.003
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Banni, S., and Di Marzo, V. (2010). Effect of dietary fat on endocannabinoids and related mediators: consequences on energy homeostasis, inflammation and mood. Mol. Nutr. Food Res. 54, 82–92. doi: 10.1002/mnfr.200900516
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bara, A., Ferland, J. N., Rompala, G., Szutorisz, H., and Hurd, Y. L. (2021). Cannabis and synaptic reprogramming of the developing brain. Nat. Rev. Neurosci. 22, 423–438. doi: 10.1038/s41583-021-00465-5
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Barna, I., Zelena, D., Arszovszki, A. C., and Ledent, C. (2004). The role of endogenous cannabinoids in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis regulation: in vivo and in vitro studies in CB1 receptor knockout mice. Life Sci. 75, 2959–2970. doi: 10.1016/j.lfs.2004.06.006
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bartoll, A., Toledano-Zaragoza, A., Casas, J., Guzmán, M., Schuchman, E. H., and Ledesma, M. D. (2020). Inhibition of fatty acid amide hydrolase prevents pathology in neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency by rescuing defective endocannabinoid signaling. EMBO Mol. Med. 12:e11776. doi: 10.15252/emmm.201911776
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Batetta, B., Griinari, M., Carta, G., Murru, E., Ligresti, A., Cordeddu, L., et al. (2009). Endocannabinoids may mediate the ability of (n-3) fatty acids to reduce ectopic fat and inflammatory mediators in obese Zucker rats. J. Nutr. 139, 1495–1501. doi: 10.3945/jn.109.104844
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Battistella, G., Fornari, E., Annoni, J. M., Chtioui, H., Dao, K., Fabritius, M., et al. (2014). Long-term effects of cannabis on brain structure. Neuropsychopharmacology 39, 2041–2048. doi: 10.1038/npp.2014.67
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bedse, G., Romano, A., Cianci, S., Lavecchia, A. M., Lorenzo, P., Elphick, M. R., et al. (2014). Altered expression of the CB1 cannabinoid receptor in the triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 40, 701–712. doi: 10.3233/JAD-131910
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Beggiato, S., Borelli, A. C., Tomasini, M. C., Morgano, L., Antonelli, T., Tanganelli, S., et al. (2017). Long-lasting alterations of hippocampal GABAergic neurotransmission in adult rats following perinatal Delta(9)-THC exposure. Neurobiol. Learn. Mem. 139, 135–143. doi: 10.1016/j.nlm.2016.12.023
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Behan, C. (2020). The benefits of meditation and mindfulness practices during times of crisis such as COVID-19. Irish J. Psychol. Med. 37, 256–258. doi: 10.1017/ipm.2020.38
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Beins, E. C., Beiert, T., Jenniches, I., Hansen, J. N., Leidmaa, E., Schrickel, J. W., et al. (2021). Cannabinoid receptor 1 signalling modulates stress susceptibility and microglial responses to chronic social defeat stress. Transl. Psychiatry 11:164. doi: 10.1038/s41398-021-01283-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Belenguer, P., Duarte, J. M. N., Schuck, P. F., and Ferreira, G. C. (2019). Mitochondria and the brain: bioenergetics and beyond. Neurotox Res. 36, 219–238.
Belitardo de Oliveira, A., De Mello, M. T., Tufik, S., and Peres, M. F. P. (2019). Weight loss and improved mood after aerobic exercise training are linked to lower plasma anandamide in healthy people. Physiol. Behav. 201, 191–197. doi: 10.1016/j.physbeh.2018.12.018
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bénard, G., Massa, F., Puente, N., Lourenço, J., Bellocchio, L., Soria-Gómez, E., et al. (2012). Mitochondrial CB1 receptors regulate neuronal energy metabolism. Nat. Neurosci. 15, 558–564.
Benarroch, E. (2007). Endocannabinoids in basal ganglia circuits: implications for Parkinson disease. Neurology 69, 306–309.
Benito, C., Núñez, E., Tolón, R. M., Carrier, E. J., Rábano, A., Hillard, C. J., et al. (2003). Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains. J. Neurosci. 23, 11136–11141. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-35-11136.2003
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bennett, G., Young, E., Butler, I., and Coe, S. (2021). The impact of lockdown during the COVID-19 outbreak on dietary habits in various population groups: a scoping review. Front. Nutr. 8:626432. doi: 10.3389/fnut.2021.626432
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bennetzen, M. F., Nielsen, T. S., Paulsen, S. K., Bendix, J., Fisker, S., Jessen, N., et al. (2010). Reduced cannabinoid receptor 1 protein in subcutaneous adipose tissue of obese. Eur. J. Clin. Invest. 40, 121–126.
Bennetzen, M. F., Wellner, N., Ahmed, S. S., Ahmed, S. M., Diep, T. A., Hansen, H. S., et al. (2011). Investigations of the human endocannabinoid system in two subcutaneous adipose tissue depots in lean subjects and in obese subjects before and after weight loss. Int. J. Obes. 35, 1377–1384. doi: 10.1038/ijo.2011.8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berge, K., Piscitelli, F., Hoem, N., Silvestri, C., Meyer, I., Banni, S., et al. (2013). Chronic treatment with krill powder reduces plasma triglyceride and anandamide levels in mildly obese men. Lipids Health Dis. 12:78. doi: 10.1186/1476-511X-12-78
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bermudez-Siva, F. J., Serrano, A., Diaz-Molina, F. J., Sanchez Vera, I., Juan-Pico, P., Nadal, A., et al. (2006). Activation of cannabinoid CB1 receptors induces glucose intolerance in rats. Eur. J. Pharmacol. 531, 282–284.
Bhaumik, M., Muller, V. J., Rozaklis, T., Johnson, L., Dobrenis, K., Bhattacharyya, R., et al. (1999). A mouse model for mucopolysaccharidosis type III A (Sanfilippo syndrome). Glycobiology 9, 1389–1396.
Bisogno, T., and Maccarrone, M. (2014). Endocannabinoid signaling and its regulation by nutrients. Biofactors 40, 373–380.
Blesching, U. (2020). Your Cannabis CBD:THC Ratio: A Guide to Precision Dosing for Health and Wellness. Quick Trading Company.
Boon, M. R., Kooijman, S., Van Dam, A. D., Pelgrom, L. R., Berbee, J. F., Visseren, C. A., et al. (2014). Peripheral cannabinoid 1 receptor blockade activates brown adipose tissue and diminishes dyslipidemia and obesity. FASEB J. 28, 5361–5375. doi: 10.1096/fj.13-247643
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bouret, S. G., Draper, S. J., and Simerly, R. B. (2004). Trophic action of leptin on hypothalamic neurons that regulate feeding. Science 304, 108–110.
Brenseke, B., Prater, M. R., Bahamonde, J., and Gutierrez, J. C. (2013). Current thoughts on maternal nutrition and fetal programming of the metabolic syndrome. J. Pregnancy 2013:368461. doi: 10.1155/2013/368461
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bridgeman, M. B., and Abazia, D. T. (2017). Medicinal cannabis: history, pharmacology, and implications for the acute care setting. P & T 42, 180–188.
Broers, B., Patà, Z., Mina, A., Wampfler, J., De saussure, C., and Pautex, S. (2019). Prescription of a THC/CBD-based medication to patients with dementia: a pilot study in Geneva. Med. Cannabis Cannabinoids 2, 56–59.
Brook, R. D., Appel, L. J., Rubenfire, M., Ogedegbe, G., Bisognano, J. D., Elliott, W. J., et al. (2013). Beyond medications and diet: alternative approaches to lowering blood pressure. Hypertension 61, 1360–1383.
Bühlmayer, L., Birrer, D., Röthlin, P., Faude, O., and Donath, L. (2017). Effects of mindfulness practice on performance-relevant parameters and performance outcomes in sports: a meta-analytical review. Sports Med. 47, 2309–2321. doi: 10.1007/s40279-017-0752-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Burbridge, S., Stewart, I., and Placzek, M. (2016). Development of the neuroendocrine hypothalamus. Compr. Physiol. 6, 623–643.
Burgio, E., Lopomo, A., and Migliore, L. (2015). Obesity and diabetes: from genetics to epigenetics. Mol. Biol. Rep. 42, 799–818.
Cahn, B. R., Goodman, M. S., Peterson, C. T., Maturi, R., and Mills, P. J. (2017). Yoga, meditation and mind-body health: increased BDNF, cortisol awakening response, and altered inflammatory marker expression after a 3-month yoga and meditation retreat. Front. Hum. Neurosci. 11:315. doi: 10.3389/fnhum.2017.00315
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Calderon-Garciduenas, L., Herrera-Soto, A., Jury, N., Maher, B. A., Gonzalez-Maciel, A., Reynoso-Robles, R., et al. (2020). Reduced repressive epigenetic marks, increased DNA damage and Alzheimer’s disease hallmarks in the brain of humans and mice exposed to particulate urban air pollution. Environ. Res. 183:109226. doi: 10.1016/j.envres.2020.109226
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Camille Melon, L., and Maguire, J. (2016). GABAergic regulation of the HPA and HPG axes and the impact of stress on reproductive function. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 160, 196–203. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.11.019
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Campolongo, P., Trezza, V., Cassano, T., Gaetani, S., Morgese, M. G., Ubaldi, M., et al. (2007). Perinatal exposure to delta-9-tetrahydrocannabinol causes enduring cognitive deficits associated with alteration of cortical gene expression and neurotransmission in rats. Addict. Biol. 12, 485–495. doi: 10.1111/j.1369-1600.2007.00074.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Campos, A. C., Fogaça, M. V., Sonego, A. B., and Guimarães, F. S. (2016). Cannabidiol, neuroprotection and neuropsychiatric disorders. Pharmacol. Res. 112, 119–127.
Cao-Lei, L., Elgbeili, G., Szyf, M., Laplante, D. P., and King, S. (2019). Differential genome-wide DNA methylation patterns in childhood obesity. BMC Res. Notes 12:174. doi: 10.1186/s13104-019-4189-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Castelli, M. P., Fadda, P., Casu, A., Spano, M. S., Casti, A., Fratta, W., et al. (2014). Male and female rats differ in brain cannabinoid CB1 receptor density and function and in behavioural traits predisposing to drug addiction: effect of ovarian hormones. Curr. Pharm. Des. 20, 2100–2113. doi: 10.2174/13816128113199990430
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Celorrio, M., Fernández-Suárez, D., Rojo-Bustamante, E., Echeverry-Alzate, V., Ramírez, M. J., Hillard, C. J., et al. (2016). Fatty acid amide hydrolase inhibition for the symptomatic relief of Parkinson’s disease. Brain Behav. Immun. 57, 94–105. doi: 10.1016/j.bbi.2016.06.010
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chagas, M. H., Zuardi, A. W., Tumas, V., Pena-Pereira, M. A., Sobreira, E. T., Bergamaschi, M. M., et al. (2014). Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson’s disease: an exploratory double-blind trial. J. Psychopharmacol. 28, 1088–1098. doi: 10.1177/0269881114550355
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chen, P., Zhang, Q., Zhang, H., Gao, Y., Zhou, Y., Chen, Y., et al. (2021). Carnitine palmitoyltransferase 1C reverses cellular senescence of MRC-5 fibroblasts via regulating lipid accumulation and mitochondrial function. J. Cell. Physiol. 236, 958–970. doi: 10.1002/jcp.29906
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cheng, D., Spiro, A. S., Jenner, A. M., Garner, B., and Karl, T. (2014). Long-term cannabidiol treatment prevents the development of social recognition memory deficits in Alzheimer’s disease transgenic mice. J. Alzheimers Dis. 42, 1383–1396. doi: 10.3233/JAD-140921
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cheng, Y., Dong, Z., and Liu, S. (2014). β-Caryophyllene ameliorates the Alzheimer-like phenotype in APP/PS1 Mice through CB2 receptor activation and the PPARγ pathway. Pharmacology 94, 1–12. doi: 10.1159/000362689
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chiurchiu, V., Lanuti, M., Catanzaro, G., Fezza, F., Rapino, C., and Maccarrone, M. (2014). Detailed characterization of the endocannabinoid system in human macrophages and foam cells, and anti-inflammatory role of type-2 cannabinoid receptor. Atherosclerosis 233, 55–63. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.042
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Choi, I. Y., Ju, C., Anthony Jalin, A. M., Lee, D. I., Prather, P. L., and Kim, W. K. (2013). Activation of cannabinoid CB2 receptor-mediated AMPK/CREB pathway reduces cerebral ischemic injury. Am. J. Pathol. 182, 928–939. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.11.024
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Choi, S., Huang, B. C., and Gamaldo, C. E. (2020). Therapeutic uses of cannabis on sleep disorders and related conditions. J. Clin. Neurophysiol. 37, 39–49.
Christensen, R., Kristensen, P. K., Bartels, E. M., Bliddal, H., and Astrup, A. (2007). Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 370, 1706–1713.
Coccurello, R., and Maccarrone, M. (2018). Hedonic eating and the “delicious circle”: from lipid-derived mediators to brain dopamine and back. Front. Neurosci. 12:271. doi: 10.3389/fnins.2018.00271
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Colín-González, A. L., Paz-Loyola, A. L., Serratos, I. N., Seminotti, B., Ribeiro, C. A., Leipnitz, G., et al. (2015). The effect of WIN 55,212-2 suggests a cannabinoid-sensitive component in the early toxicity induced by organic acids accumulating in glutaric acidemia type I and in related disorders of propionate metabolism in rat brain synaptosomes. Neuroscience 310, 578–588. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.09.043
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Concannon, R. M., Okine, B. N., Finn, D. P., and Dowd, E. (2015). Differential upregulation of the cannabinoid CB2 receptor in neurotoxic and inflammation-driven rat models of Parkinson’s disease. Exp. Neurol. 269, 133–141. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.04.007
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Contrepois, K., Wu, S., Moneghetti, K. J., Hornburg, D., Ahadi, S., Tsai, M.-S., et al. (2020). Molecular choreography of acute exercise. Cell 181, 1112–1130.e16.
Cooper, Z. D., and Haney, M. (2014). Investigation of sex-dependent effects of cannabis in daily cannabis smokers. Drug Alcohol Depend. 136, 85–91. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2013.12.013
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cotrim, B. A., Joglar, J., Rojas, M. J., Del Olmo, J. M., Macias-González, M., Cuevas, M. R., et al. (2012). Unsaturated fatty alcohol derivatives of olive oil phenolic compounds with potential low-density lipoprotein (LDL) antioxidant and antiobesity properties. J. Agric. Food Chem. 60, 1067–1074. doi: 10.1021/jf203814r
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cramer, H., Lauche, R., Langhorst, J., and Dobos, G. (2013). Yoga for depression: a systematic review and meta-analysis. Depress. Anxiety 30, 1068–1083.
Cravatt, B. F., Demarest, K., Patricelli, M. P., Bracey, M. H., Giang, D. K., Martin, B. R., et al. (2001). Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9371–9376. doi: 10.1073/pnas.161191698
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Crean, R. D., Crane, N. A., and Mason, B. J. (2011). An evidence based review of acute and long-term effects of cannabis use on executive cognitive functions. J. Addict. Med. 5, 1–8.
Cristino, L., Bisogno, T., and Di Marzo, V. (2020). Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat. Rev. Neurol. 16, 9–29.
Cristino, L., Busetto, G., Imperatore, R., Ferrandino, I., Palomba, L., Silvestri, C., et al. (2013). Obesity-driven synaptic remodeling affects endocannabinoid control of orexinergic neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, E2229–E2238. doi: 10.1073/pnas.1219485110
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Crombie, K. M., Sartin-Tarm, A., Sellnow, K., Ahrenholtz, R., Lee, S., Matalamaki, M., et al. (2021). Exercise-induced increases in Anandamide and BDNF during extinction consolidation contribute to reduced threat following reinstatement: preliminary evidence from a randomized controlled trial. Psychoneuroendocrinology 132:105355. doi: 10.1016/j.psyneuen.2021.105355
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cruz-Martinez, A. M., Tejas-Juarez, J. G., Mancilla-Diaz, J. M., Floran-Garduno, B., Lopez-Alonso, V. E., and Escartin-Perez, R. E. (2018). CB1 receptors in the paraventricular nucleus of the hypothalamus modulate the release of 5-HT and GABA to stimulate food intake in rats. Eur. Neuropsychopharmacol. 28, 1247–1259. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.08.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cunha, J. M., Carlini, E. A., Pereira, A. E., Ramos, O. L., Pimentel, C., Gagliardi, R., et al. (1980). Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology 21, 175–185.
Cusick, S. E., and Georgieff, M. K. (2016). The role of nutrition in brain development: the golden opportunity of the “first 1000 days”. J. Pediatr. 175, 16–21. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.05.013
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cuttler, C., Spradlin, A., Cleveland, M. J., and Craft, R. M. (2020). Short- and long-term effects of cannabis on headache and migraine. J. Pain 21, 722–730. doi: 10.1016/j.jpain.2019.11.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
D’Addario, C., Micale, V., Di Bartolomeo, M., Stark, T., Pucci, M., Sulcova, A., et al. (2017). A preliminary study of endocannabinoid system regulation in psychosis: distinct alterations of CNR1 promoter DNA methylation in patients with schizophrenia. Schizophr. Res. 188, 132–140. doi: 10.1016/j.schres.2017.01.022
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
D’Addario, C., Micioni Di Bonaventura, M. V., Pucci, M., Romano, A., Gaetani, S., Ciccocioppo, R., et al. (2014). Endocannabinoid signaling and food addiction. Neurosci. Biobehav. Rev. 47, 203–224.
Dainese, E., Oddi, S., and Maccarrone, M. (2010). Interaction of endocannabinoid receptors with biological membranes. Curr. Med. Chem. 17, 1487–1499.
D’Angelo, S., Motti, M. L., and Meccariello, R. (2020). ω-3 and ω-6 polyunsaturated fatty acids, obesity and cancer. Nutrients 12:2751. doi: 10.3390/nu12092751
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Danhauer, S. C., Addington, E. L., Sohl, S. J., Chaoul, A., and Cohen, L. (2017). Review of yoga therapy during cancer treatment. Support Care Cancer 25, 1357–1372.
Darlington, D. N., Miyamoto, M., Keil, L. C., and Dallman, M. F. (1989). Paraventricular stimulation with glutamate elicits bradycardia and pituitary responses. Am. J. Physiol. 256, R112–R119. doi: 10.1152/ajpregu.1989.256.1.R112
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dauer, W., and Przedborski, S. (2003). Parkinson’s disease: mechanisms and models. Neuron 39, 889–909.
de Almeida, M. M., Dias-Rocha, C. P., Reis-Gomes, C. F., Wang, H., Cordeiro, A., Pazos-Moura, C. C., et al. (2021). Maternal high-fat diet up-regulates type-1 cannabinoid receptor with estrogen signaling changes in a sex- and depot- specific manner in white adipose tissue of adult rat offspring. Eur. J. Nutr. 60, 1313–1326. doi: 10.1007/s00394-020-02318-w
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
de Aquino, C. C., Leitão, R. A., Oliveira Alves, L. A., Coelho-Santos, V., Guerrant, R. L., Ribeiro, C. F., et al. (2019). Effect of hypoproteic and high-fat diets on hippocampal blood-brain barrier permeability and oxidative stress. Front. Nutr. 5:131. doi: 10.3389/fnut.2018.00131
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
De Genna, N. M., Goldschmidt, L., Richardson, G. A., Cornelius, M. D., and Day, N. L. (2021). Prenatal exposure to tobacco and cannabis, early cannabis initiation, and daily dual use of combustible cigarettes and cannabis during young adulthood. Addict. Behav. 116:106820. doi: 10.1016/j.addbeh.2021.106820
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
de Luis, D. A., Izaola, O., Aller, R., De La Fuente, B., and Pacheco, D. (2013). Effects of C358A polymorphism of the endocannabinoid degrading enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH) on weight loss, adipocytokines levels, and insulin resistance after a high polyunsaturated fat diet in obese patients. J. Endocrinol. Invest. 36, 965–969. doi: 10.1007/BF03346760
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
de Oliveira, E., Quitete, F. T., Bernardino, D. N., Guarda, D. S., Caramez, F. A. H., Soares, P. N., et al. (2019). Maternal coconut oil intake on lactation programs for endocannabinoid system dysfunction in adult offspring. Food Chem. Toxicol. 130, 12–21. doi: 10.1016/j.fct.2019.05.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
De Petrocellis, L., Cascio, M. G., and Di Marzo, V. (2004). The endocannabinoid system: a general view and latest additions. Br. J. Pharmacol. 141, 765–774. doi: 10.1038/sj.bjp.0705666
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
de Salas-Quiroga, A., Diaz-Alonso, J., Garcia-Rincon, D., Remmers, F., Vega, D., Gomez-Canas, M., et al. (2015). Prenatal exposure to cannabinoids evokes long-lasting functional alterations by targeting CB1 receptors on developing cortical neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112, 13693–13698. doi: 10.1073/pnas.1514962112
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
de Salas-Quiroga, A., Garcia-Rincon, D., Gomez-Dominguez, D., Valero, M., Simon-Sanchez, S., Paraiso-Luna, J., et al. (2020). Long-term hippocampal interneuronopathy drives sex-dimorphic spatial memory impairment induced by prenatal THC exposure. Neuropsychopharmacology 45, 877–886. doi: 10.1038/s41386-020-0621-3
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Deahl, M. (1991). Cannabis and memory loss. Br. J. Addict. 86, 249–252.
Demirakca, T., Sartorius, A., Ende, G., Meyer, N., Welzel, H., Skopp, G., et al. (2011). Diminished gray matter in the hippocampus of cannabis users: possible protective effects of cannabidiol. Drug Alcohol Depend. 114, 242–245. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2010.09.020
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Deveaux, V., Cadoudal, T., Ichigotani, Y., Teixeira-Clerc, F., Louvet, A., Manin, S., et al. (2009). Cannabinoid CB2 receptor potentiates obesity-associated inflammation, insulin resistance and hepatic steatosis. PLoS One 4:e5844. doi: 10.1371/journal.pone.0005844
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Devine, M. J., and Kittler, J. T. (2018). Mitochondria at the neuronal presynapse in health and disease. Nat. Rev. Neurosci. 19, 63–80. doi: 10.1038/nrn.2017.170
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Di Bartolomeo, M., Stark, T., Maurel, O. M., Iannotti, F. A., Kuchar, M., Ruda-Kucerova, J., et al. (2021). Crosstalk between the transcriptional regulation of dopamine D2 and cannabinoid CB1 receptors in schizophrenia: analyses in patients and in perinatal Δ9-tetrahydrocannabinol-exposed rats. Pharmacol. Res. 164:105357. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105357
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Di Francesco, A., Falconi, A., Di Germanio, C., Micioni Di Bonaventura, M. V., Costa, A., Caramuta, S., et al. (2015). Extravirgin olive oil up-regulates CB(1) tumor suppressor gene in human colon cancer cells and in rat colon via epigenetic mechanisms. J. Nutr. Biochem. 26, 250–258. doi: 10.1016/j.jnutbio.2014.10.013
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Di Liegro, C. M., Schiera, G., Proia, P., and Di Liegro, I. (2019). Physical activity and brain health. Genes 10:720.
Di Marzo, V. (1998). ‘Endocannabinoids’ and other fatty acid derivatives with cannabimimetic properties: biochemistry and possible physiopathological relevance. Biochim. Biophys. Acta 1392, 153–175. doi: 10.1016/s0005-2760(98)00042-3
CrossRef Full Text | Google Scholar
Di Marzo, V., and Piscitelli, F. (2015). The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics 12, 692–698.
Dias-Rocha, C. P., Almeida, M. M., Santana, E. M., Costa, J. C. B., Franco, J. G., Pazos-Moura, C. C., et al. (2018). Maternal high-fat diet induces sex-specific endocannabinoid system changes in newborn rats and programs adiposity, energy expenditure and food preference in adulthood. J. Nutr. Biochem. 51, 56–68. doi: 10.1016/j.jnutbio.2017.09.019
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dienel, G. A. (2019). Brain glucose metabolism: integration of energetics with function. Physiol. Rev. 99, 949–1045.
Docter, S., Khan, M., Gohal, C., Ravi, B., Bhandari, M., Gandhi, R., et al. (2020). Cannabis use and sport: a systematic review. Sports Health 12, 189–199.
Dodd, G. T., Mancini, G., Lutz, B., and Luckman, S. M. (2010). The peptide hemopressin acts through CB1 cannabinoid receptors to reduce food intake in rats and mice. J. Neurosci. 30, 7369–7376. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5455-09.2010
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dragano, N. R., Haddad-Tovolli, R., and Velloso, L. A. (2017). Leptin, neuroinflammation and obesity. Front. Horm. Res. 48, 84–96. doi: 10.1159/000452908
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dyall, S. C., Mandhair, H. K., Fincham, R. E. A., Kerr, D. M., Roche, M., and Molina-Holgado, F. (2016). Distinctive effects of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in regulating neural stem cell fate are mediated via endocannabinoid signalling pathways. Neuropharmacology 107, 387–395. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.03.055
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Egertová, M., Cravatt, B. F., and Elphick, M. R. (2003). Comparative analysis of fatty acid amide hydrolase and cb(1) cannabinoid receptor expression in the mouse brain: evidence of a widespread role for fatty acid amide hydrolase in regulation of endocannabinoid signaling. Neuroscience 119, 481–496. doi: 10.1016/s0306-4522(03)00145-3
CrossRef Full Text | Google Scholar
El Swefy, S., Hasan, R. A., Ibrahim, A., and Mahmoud, M. F. (2016). Curcumin and hemopressin treatment attenuates cholestasis-induced liver fibrosis in rats: role of CB1 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 389, 103–116. doi: 10.1007/s00210-015-1181-7
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Esposito, G., De Filippis, D., Carnuccio, R., Izzo, A. A., and Iuvone, T. (2006). The marijuana component cannabidiol inhibits beta-amyloid-induced tau protein hyperphosphorylation through Wnt/beta-catenin pathway rescue in PC12 cells. J. Mol. Med. 84, 253–258. doi: 10.1007/s00109-005-0025-1
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Facci, L., Dal Toso, R., Romanello, S., Buriani, A., Skaper, S. D., and Leon, A. (1995). Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92, 3376–3380. doi: 10.1073/pnas.92.8.3376
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fang, R., and Li, X. (2015). A regular yoga intervention for staff nurse sleep quality and work stress: a randomised controlled trial. J. Clin. Nurs. 24, 3374–3379. doi: 10.1111/jocn.12983
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fattore, L., Spano, M. S., Altea, S., Angius, F., Fadda, P., and Fratta, W. (2007). Cannabinoid self-administration in rats: sex differences and the influence of ovarian function. Br. J. Pharmacol. 152, 795–804.
Fernández-Suárez, D., Celorrio, M., Riezu-Boj, J. I., Ugarte, A., Pacheco, R., González, H., et al. (2014). Monoacylglycerol lipase inhibitor JZL184 is neuroprotective and alters glial cell phenotype in the chronic MPTP mouse model. Neurobiol. Aging 35, 2603–2616. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.021
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ferrari, D., Chiozzi, P., Falzoni, S., Dal Susino, M., Collo, G., Buell, G., et al. (1997). ATP-mediated cytotoxicity in microglial cells. Neuropharmacology 36, 1295–1301.
Ferreira, C. R., Van Karnebeek, C. D. M., Vockley, J., and Blau, N. (2019). A proposed nosology of inborn errors of metabolism. Genet. Med. 21, 102–106.
Ferreira, G. C., and McKenna, M. C. (2017). L-carnitine and acetyl-L-carnitine roles and neuroprotection in developing brain. Neurochem. Res. 42, 1661–1675.
Field, T., Diego, M., Delgado, J., and Medina, L. (2013). Tai chi/yoga reduces prenatal depression, anxiety and sleep disturbances. Complement. Ther. Clin. Pract. 19, 6–10. doi: 10.1016/j.ctcp.2012.10.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Figueiredo, P. R., Tolomeo, S., Steele, J. D., and Baldacchino, A. (2020). Neurocognitive consequences of chronic cannabis use: a systematic review and meta-analysis. Neurosci. Biobehav. Rev. 108, 358–369. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.10.014
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Filbey, F. M., Aslan, S., Calhoun, V. D., Spence, J. S., Damaraju, E., Caprihan, A., et al. (2014). Long-term effects of marijuana use on the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, 16913–16918.
Fiskerstrand, T., H’mida-Ben Brahim, D., Johansson, S., M’zahem, A., Haukanes, B. I., Drouot, N., et al. (2010). Mutations in ABHD12 cause the neurodegenerative disease PHARC: an inborn error of endocannabinoid metabolism. Am. J. Hum. Genet. 87, 410–417. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.08.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Flanagan, J. M., Gerber, A. L., Cadet, J. L., Beutler, E., and Sipe, J. C. (2006). The fatty acid amide hydrolase 385 A/A (P129T) variant: haplotype analysis of an ancient missense mutation and validation of risk for drug addiction. Hum. Genet. 120, 581–588. doi: 10.1007/s00439-006-0250-x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Foltin, R. W., Brady, J. V., and Fischman, M. W. (1986). Behavioral analysis of marijuana effects on food intake in humans. Pharmacol. Biochem. Behav. 25, 577–582.
Ford, C. G., Vowles, K. E., Smith, B. W., and Kinney, A. Y. (2020). Mindfulness and meditative movement interventions for men living with cancer: a meta-analysis. Ann. Behav. Med. 54, 360–373. doi: 10.1093/abm/kaz053
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Formolo, D. A., Gaspar, J. M., Melo, H. M., Eichwald, T., Zepeda, R. J., Latini, A., et al. (2019). Deep brain stimulation for obesity: a review and future directions. Front. Neurosci. 13:323. doi: 10.3389/fnins.2019.00323
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Freitas, H. R., Ferreira, G. D. C., Trevenzoli, I. H., Oliveira, K. J., and De Melo Reis, R. A. (2017). Fatty acids, antioxidants and physical activity in brain aging. Nutrients 9:1263.
Freitas, H. R., Isaac, A. R., Malcher-Lopes, R., Diaz, B. L., Trevenzoli, I. H., and De Melo Reis, R. A. (2018). Polyunsaturated fatty acids and endocannabinoids in health and disease. Nutr. Neurosci. 21, 695–714.
Friedman, J. M. (2019). Leptin and the endocrine control of energy balance. Nat. Metab. 1, 754–764.
Fuss, J., Steinle, J., Bindila, L., Auer, M. K., Kirchherr, H., Lutz, B., et al. (2015). A runner’s high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112, 13105–13108. doi: 10.1073/pnas.1514996112
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Galles, C., Prez, G. M., Penkov, S., Boland, S., Porta, E. O. J., Altabe, S. G., et al. (2018). Endocannabinoids in Caenorhabditis elegans are essential for the mobilization of cholesterol from internal reserves. Sci. Rep. 8:6398. doi: 10.1038/s41598-018-24925-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gandhi, K., Li, C., German, N., Skobowiat, C., Carrillo, M., Kallem, R. R., et al. (2018). Effect of maternal high-fat diet on key components of the placental and hepatic endocannabinoid system. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 314, E322–E333. doi: 10.1152/ajpendo.00119.2017
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
García-Arencibia, M., González, S., De Lago, E., Ramos, J. A., Mechoulam, R., and Fernández-Ruiz, J. (2007). Evaluation of the neuroprotective effect of cannabinoids in a rat model of Parkinson’s disease: importance of antioxidant and cannabinoid receptor-independent properties. Brain Res. 1134, 162–170. doi: 10.1016/j.brainres.2006.11.063
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Geisler, B. P. (2016). Cardiovascular benefits of the Mediterranean diet are driven by stroke reduction and possibly by decreased atrial fibrillation incidence. Am. J. Med. 129:e11. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.04.046
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gertsch, J., Leonti, M., Raduner, S., Racz, I., Chen, J. Z., Xie, X. Q., et al. (2008). Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 9099–9104.
Gertsch, J., Pertwee, R. G., and Di Marzo, V. (2010). Phytocannabinoids beyond the cannabis plant – do they exist? Br. J. Pharmacol. 160, 523–529. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ghaffari, B. D., and Kluger, B. (2014). Mechanisms for alternative treatments in Parkinson’s disease: acupuncture, tai chi, and other treatments. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 14:451. doi: 10.1007/s11910-014-0451-y
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gjerstad, J. K., Lightman, S. L., and Spiga, F. (2018). Role of glucocorticoid negative feedback in the regulation of HPA axis pulsatility. Stress 21, 403–416.
Glass, M., Dragunow, M., and Faull, R. L. (2000). The pattern of neurodegeneration in Huntington’s disease: a comparative study of cannabinoid, dopamine, adenosine and GABA(A) receptor alterations in the human basal ganglia in Huntington’s disease. Neuroscience 97, 505–519.
Gluckman, P. D., Hanson, M. A., and Low, F. M. (2019). Evolutionary and developmental mismatches are consequences of adaptive developmental plasticity in humans and have implications for later disease risk. Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci. 374:20180109. doi: 10.1098/rstb.2018.0109
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gomes, I., Grushko, J. S., Golebiewska, U., Hoogendoorn, S., Gupta, A., Heimann, A. S., et al. (2009). Novel endogenous peptide agonists of cannabinoid receptors. FASEB J. 23, 3020–3029.
Gomes, T. M., Dias Da Silva, D., Carmo, H., Carvalho, F., and Silva, J. P. (2020). Epigenetics and the endocannabinoid system signaling: an intricate interplay modulating neurodevelopment. Pharmacol. Res. 162:105237. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105237
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Grimaldi, P., Pucci, M., Di Siena, S., Di Giacomo, D., Pirazzi, V., Geremia, R., et al. (2012). The faah gene is the first direct target of estrogen in the testis: role of histone demethylase LSD1. Cell. Mol. Life Sci. 69, 4177–4190. doi: 10.1007/s00018-012-1074-6
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Grzywacz, A., Barczak, W., Chmielowiec, J., Chmielowiec, K., Suchanecka, A., Trybek, G., et al. (2020). Contribution of dopamine transporter gene methylation status to cannabis dependency. Brain Sci. 10:400. doi: 10.3390/brainsci10060400
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gubellini, P., Picconi, B., Bari, M., Battista, N., Calabresi, P., Centonze, D., et al. (2002). Experimental Parkinsonism alters endocannabinoid degradation: implications for striatal glutamatergic transmission. J. Neurosci. 22, 6900–6907. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-16-06900.2002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Habib, A. M., Okorokov, A. L., Hill, M. N., Bras, J. T., Lee, M. C., Li, S., et al. (2019). Microdeletion in a FAAH pseudogene identified in a patient with high anandamide concentrations and pain insensitivity. Br. J. Anaesth. 123, e249–e253. doi: 10.1016/j.bja.2019.02.019
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Haspula, D., and Clark, M. A. (2020). Cannabinoid receptors: an update on cell signaling, pathophysiological roles and therapeutic opportunities in neurological, cardiovascular, and inflammatory diseases. Int. J. Mol. Sci. 21:7693. doi: 10.3390/ijms21207693
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hebert-Chatelain, E., Desprez, T., Serrat, R., Bellocchio, L., Soria-Gomez, E., Busquets-Garcia, A., et al. (2016). A cannabinoid link between mitochondria and memory. Nature 539, 555–559.
Heimann, A. S., Dale, C. S., Guimarães, F. S., Reis, R. A. M., Navon, A., Shmuelov, M. A., et al. (2020a). Hemopressin as a breakthrough for the cannabinoid field. Neuropharmacology 183:108406. doi: 10.1016/j.neuropharm.2020.108406
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Heimann, A. S., Giardini, A. C., Sant’anna, M. B., Dos Santos, N. B., Gewehr, M. C. F., Munhoz, C. D., et al. (2020b). NFKF is a synthetic fragment derived from rat hemopressin that protects mice from neurodegeneration. Neurosci. Lett. 721:134765. doi: 10.1016/j.neulet.2020.134765
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Herkenham, M., Lynn, A. B., Johnson, M. R., Melvin, L. S., De Costa, B. R., and Rice, K. C. (1991). Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J. Neurosci. 11, 563–583. doi: 10.1523/JNEUROSCI.11-02-00563.1991
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Herkenham, M., Lynn, A. B., Little, M. D., Johnson, M. R., Melvin, L. S., De Costa, B. R., et al. (1990). Cannabinoid receptor localization in brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87, 1932–1936.
Herman, J. P., Tasker, J. G., Ziegler, D. R., and Cullinan, W. E. (2002). Local circuit regulation of paraventricular nucleus stress integration: glutamate-GABA connections. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 457–468. doi: 10.1016/s0091-3057(01)00681-5
CrossRef Full Text | Google Scholar
Hernandez-Avila, C. A., Rounsaville, B. J., and Kranzler, H. R. (2004). Opioid-, cannabis- and alcohol-dependent women show more rapid progression to substance abuse treatment. Drug Alcohol Depend. 74, 265–272. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2004.02.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Heyman, E., Gamelin, F. X., Goekint, M., Piscitelli, F., Roelands, B., Leclair, E., et al. (2012). Intense exercise increases circulating endocannabinoid and BDNF levels in humans–possible implications for reward and depression. Psychoneuroendocrinology 37, 844–851. doi: 10.1016/j.psyneuen.2011.09.017
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hill, M. N., Titterness, A. K., Morrish, A. C., Carrier, E. J., Lee, T. T., Gil-Mohapel, J., et al. (2010). Endogenous cannabinoid signaling is required for voluntary exercise-induced enhancement of progenitor cell proliferation in the hippocampus. Hippocampus 20, 513–523. doi: 10.1002/hipo.20647
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Holland, J. (2010). The Pot Book: A Complete Guide to Cannabis. Rochester, VT: Inner Traditions/Bear.
Horváth, B., Mukhopadhyay, P., Kechrid, M., Patel, V., Tanchian, G., Wink, D. A., et al. (2012). β-Caryophyllene ameliorates cisplatin-induced nephrotoxicity in a cannabinoid 2 receptor-dependent manner. Free Radic. Biol. Med. 52, 1325–1333. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.01.014
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hurley, M. J., Mash, D. C., and Jenner, P. (2003). Expression of cannabinoid CB1 receptor mRNA in basal ganglia of normal and parkinsonian human brain. J. Neural Transm. 110, 1279–1288. doi: 10.1007/s00702-003-0033-7
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ibrahim, M. M. (2010). Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obes. Rev. 11, 11–18.
Irving, A., Abdulrazzaq, G., Chan, S. L. F., Penman, J., Harvey, J., and Alexander, S. P. H. (2017). Cannabinoid receptor-related orphan G protein-coupled receptors. Adv. Pharmacol. 80, 223–247.
Isaac, A. R., De Velasco, P. C., Fraga, K. Y. D., Tavares-Do-Carmo, M. D. G., Campos, R. M. P., Iannotti, F. A., et al. (2021). Maternal omega-3 intake differentially affects the endocannabinoid system in the progeny’s neocortex and hippocampus: impact on synaptic markers: n-3 maternal diet sway progeny’s synaptic markers. J. Nutr. Biochem. 96:108782. doi: 10.1016/j.jnutbio.2021.108782
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jacobs, T. L., Epel, E. S., Lin, J., Blackburn, E. H., Wolkowitz, O. M., Bridwell, D. A., et al. (2011). Intensive meditation training, immune cell telomerase activity, and psychological mediators. Psychoneuroendocrinology 36, 664–681. doi: 10.1016/j.psyneuen.2010.09.010
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jager, G., Kahn, R. S., Van Den Brink, W., Van Ree, J. M., and Ramsey, N. F. (2006). Long-term effects of frequent cannabis use on working memory and attention: an fMRI study. Psychopharmacology 185, 358–368. doi: 10.1007/s00213-005-0298-7
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jannuzzi, L. B., Pereira-Acacio, A., Ferreira, B. S. N., Silva-Pereira, D., Veloso-Santos, J. P. M., Alves-Bezerra, D. S., et al. (2021). Undernutrition – thirty years of the regional basic diet: the legacy of Naíde Teodósio in different fields of knowledge. Nutr. Neurosci. 1–22. doi: 10.1080/1028415X.2021.1915631
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Javed, H., Azimullah, S., Haque, M. E., and Ojha, S. K. (2016). Cannabinoid type 2 (CB2) receptors activation protects against oxidative stress and neuroinflammation associated dopaminergic neurodegeneration in rotenone model of Parkinson’s disease. Front. Neurosci. 10:321. doi: 10.3389/fnins.2016.00321
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jimenez-Blasco, D., Busquets-Garcia, A., Hebert-Chatelain, E., Serrat, R., Vicente-Gutierrez, C., Ioannidou, C., et al. (2020). Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects. Nature 583, 603–608. doi: 10.1038/s41586-020-2470-y
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jin, K., Simpkins, J. W., Ji, X., Leis, M., and Stambler, I. (2014). The critical need to promote research of aging and aging-related diseases to improve health and longevity of the elderly population. Aging Dis. 6, 1–5. doi: 10.14336/AD.2014.1210
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jindal, V., Gupta, S., and Das, R. (2013). Molecular mechanisms of meditation. Mol. Neurobiol. 48, 808–811.
Jones, A. M., and Carter, H. (2000). The effect of endurance training on parameters of aerobic fitness. Sports Med. 29, 373–386.
Jones, P. J., Lin, L., Gillingham, L. G., Yang, H., and Omar, J. M. (2014). Modulation of plasma N-acylethanolamine levels and physiological parameters by dietary fatty acid composition in humans. J. Lipid Res. 55, 2655–2664. doi: 10.1194/jlr.P051235
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jonsson, J., Renault, K. M., Garcia-Calzon, S., Perfilyev, A., Estampador, A. C., Norgaard, K., et al. (2021). Lifestyle intervention in pregnant women with obesity impacts cord blood DNA methylation which associates with body composition in the offspring. Diabetes 70, 854–866. doi: 10.2337/db20-0487
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Joss-Moore, L. A., Lane, R. H., and Albertine, K. H. (2015). Epigenetic contributions to the developmental origins of adult lung disease. Biochem Cell Biol 93, 119–127.
Kano, M., Ohno-Shosaku, T., Hashimotodani, Y., Uchigashima, M., and Watanabe, M. (2009). Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev 89, 309–380.
Katona, I., and Freund, T. F. (2008). Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nat Med 14, 923–930.
Kaur, R., Ambwani, S. R., and Singh, S. (2016). Endocannabinoid system: a multi-facet therapeutic target. Curr. Clin. Pharmacol. 11, 110–117. doi: 10.2174/1574884711666160418105339
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kelly, T., Yang, W., Chen, C. S., Reynolds, K., and He, J. (2008). Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int. J. Obes. 32, 1431–1437.
Khalsa, D. S., and Newberg, A. B. (2021). Spiritual fitness: a new dimension in Alzheimer’s disease prevention. J. Alzheimers Dis. 80, 505–519. doi: 10.3233/JAD-201433
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
King-Himmelreich, T. S., Schramm, S., Wolters, M. C., Schmetzer, J., Moser, C. V., Knothe, C., et al. (2016). The impact of endurance exercise on global and AMPK gene-specific DNA methylation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 474, 284–290. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.04.078
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kirkham, T. C., and Williams, C. M. (2001). Endogenous cannabinoids and appetite. Nutr. Res. Rev. 14, 65–86.
Klauke, A. L., Racz, I., Pradier, B., Markert, A., Zimmer, A. M., Gertsch, J., et al. (2014). The cannabinoid CB2 receptor-selective phytocannabinoid beta-caryophyllene exerts analgesic effects in mouse models of inflammatory and neuropathic pain. Eur. Neuropsychopharmacol. 24, 608–620.
Koch, M., Varela, L., Kim, J. G., Kim, J. D., Hernández-Nuño, F., Simonds, S. E., et al. (2015). Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature 519, 45–50. doi: 10.1038/nature14260
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Koppel, J., Vingtdeux, V., Marambaud, P., D’abramo, C., Jimenez, H., Stauber, M., et al. (2014). CB2 receptor deficiency increases amyloid pathology and alters tau processing in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Mol. Med. 20, 29–36.
Korte, G., Dreiseitel, A., Schreier, P., Oehme, A., Locher, S., Geiger, S., et al. (2010). Tea catechins’ affinity for human cannabinoid receptors. Phytomedicine 17, 19–22. doi: 10.1016/j.phymed.2009.10.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kucerova, J., Tabiova, K., Drago, F., and Micale, V. (2014). Therapeutic potential of cannabinoids in schizophrenia. Recent Pat. CNS Drug Discov. 9, 13–25.
Kwok, J. Y. Y., Kwan, J. C. Y., Auyeung, M., Mok, V. C. T., Lau, C. K. Y., Choi, K. C., et al. (2019). Effects of mindfulness yoga vs stretching and resistance training exercises on anxiety and depression for people with Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 76, 755–763. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0534
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Labbé, K., Murley, A., and Nunnari, J. (2014). Determinants and functions of mitochondrial behavior. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 30, 357–391.
Labra, V. C., Santibáñez, C. A., Gajardo-Gómez, R., Díaz, E. F., Gómez, G. I., and Orellana, J. A. (2018). The neuroglial dialog between cannabinoids and hemichannels. Front. Mol. Neurosci. 11:79. doi: 10.3389/fnmol.2018.00079
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lafourcade, M., Larrieu, T., Mato, S., Duffaud, A., Sepers, M., Matias, I., et al. (2011). Nutritional omega-3 deficiency abolishes endocannabinoid-mediated neuronal functions. Nat. Neurosci. 14, 345–350. doi: 10.1038/nn.2736
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
LaFrance, E. M., Glodosky, N. C., Bonn-Miller, M., and Cuttler, C. (2020). Short and long-term effects of cannabis on symptoms of post-traumatic stress disorder. J. Affect. Disord. 274, 298–304. doi: 10.1016/j.jad.2020.05.132
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lahesmaa, M., Eriksson, O., Gnad, T., Oikonen, V., Bucci, M., Hirvonen, J., et al. (2018). Cannabinoid type 1 receptors are upregulated during acute activation of brown adipose tissue. Diabetes 67, 1226–1236.
Larasati, Y. A., Yoneda-Kato, N., Nakamae, I., Yokoyama, T., Meiyanto, E., and Kato, J. Y. (2018). Curcumin targets multiple enzymes involved in the ROS metabolic pathway to suppress tumor cell growth. Sci. Rep. 8:2039. doi: 10.1038/s41598-018-20179-6
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Larrieu, T., Madore, C., Joffre, C., and Layé, S. (2012). Nutritional n-3 polyunsaturated fatty acids deficiency alters cannabinoid receptor signaling pathway in the brain and associated anxiety-like behavior in mice. J. Physiol. Biochem. 68, 671–681. doi: 10.1007/s13105-012-0179-6
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lastres-Becker, I., Molina-Holgado, F., Ramos, J. A., Mechoulam, R., and Fernández-Ruiz, J. (2005). Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: relevance to Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 19, 96–107. doi: 10.1016/j.nbd.2004.11.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Laurikainen, H., Tuominen, L., Tikka, M., Merisaari, H., Armio, R. L., Sormunen, E., et al. (2019). Sex difference in brain CB1 receptor availability in man. Neuroimage 184, 834–842.
Lee, J. H., Agacinski, G., Williams, J. H., Wilcock, G. K., Esiri, M. M., Francis, P. T., et al. (2010). Intact cannabinoid CB1 receptors in the Alzheimer’s disease cortex. Neurochem. Int. 57, 985–989. doi: 10.1016/j.neuint.2010.10.010
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lee, J., and Wolfgang, M. J. (2012). Metabolomic profiling reveals a role for CPT1c in neuronal oxidative metabolism. BMC Biochem. 13:23. doi: 10.1186/1471-2091-13-23
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lee, K. S., Asgar, J., Zhang, Y., Chung, M. K., and Ro, J. Y. (2013). The role of androgen receptor in transcriptional modulation of cannabinoid receptor type 1 gene in rat trigeminal ganglia. Neuroscience 254, 395–403. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.09.014
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, M. D., Vera, N. B., Yang, Y., Zhang, B., Ni, W., Ziso-Qejvanaj, E., et al. (2018). Adipocyte OGT governs diet-induced hyperphagia and obesity. Nat. Commun. 9:5103. doi: 10.1038/s41467-018-07461-x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ligresti, A., De Petrocellis, L., and Di Marzo, V. (2016). From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol. Rev. 96, 1593–1659. doi: 10.1152/physrev.00002.2016
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lillycrop, K. A., and Burdge, G. C. (2015). Maternal diet as a modifier of offspring epigenetics. J. Dev. Orig. Health Dis. 6, 88–95.
Lim, H. K., Lee, H. R., and Do, S. H. (2015). Stimulation of cannabinoid receptors by using Rubus coreanus extracts to control osteoporosis in aged male rats. Aging Male 18, 124–132. doi: 10.3109/13685538.2014.949661
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Liu, M. W., Su, M. X., Wang, Y. H., Wei, W., Qin, L. F., Liu, X., et al. (2014). Effect of melilotus extract on lung injury by upregulating the expression of cannabinoid CB2 receptors in septic rats. BMC Complement. Altern. Med. 14:94. doi: 10.1186/1472-6882-14-94
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Llorente-Berzal, A., Terzian, A. L., Di Marzo, V., Micale, V., Viveros, M. P., and Wotjak, C. T. (2015). 2-AG promotes the expression of conditioned fear via cannabinoid receptor type 1 on GABAergic neurons. Psychopharmacology 232, 2811–2825. doi: 10.1007/s00213-015-3917-y
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lomazzo, E., Konig, F., Abassi, L., Jelinek, R., and Lutz, B. (2017). Chronic stress leads to epigenetic dysregulation in the neuropeptide-Y and cannabinoid CB1 receptor genes in the mouse cingulate cortex. Neuropharmacology 113, 301–313. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.10.008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lopez-Gallardo, M., Lopez-Rodriguez, A. B., Llorente-Berzal, A., Rotllant, D., Mackie, K., Armario, A., et al. (2012). Maternal deprivation and adolescent cannabinoid exposure impact hippocampal astrocytes, CB1 receptors and brain-derived neurotrophic factor in a sexually dimorphic fashion. Neuroscience 204, 90–103. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.09.063
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lotan, I., Treves, T. A., Roditi, Y., and Djaldetti, R. (2014). Cannabis (medical marijuana) treatment for motor and non-motor symptoms of Parkinson disease: an open-label observational study. Clin. Neuropharmacol. 37, 41–44. doi: 10.1097/WNF.0000000000000016
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ma, H., Zhang, G., Mou, C., Fu, X., and Chen, Y. (2018). Peripheral CB1 receptor neutral antagonist, AM6545, ameliorates hypometabolic obesity and improves adipokine secretion in monosodium glutamate induced obese mice. Front. Pharmacol. 9:156. doi: 10.3389/fphar.2018.00156
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Maccarrone, M., Bab, I., Biro, T., Cabral, G. A., Dey, S. K., Di Marzo, V., et al. (2015). Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol. Sci. 36, 277–296. doi: 10.1016/j.tips.2015.02.008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Maia, J., Almada, M., Silva, A., Correia-Da-Silva, G., Teixeira, N., Sa, S. I., et al. (2017). The endocannabinoid system expression in the female reproductive tract is modulated by estrogen. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 174, 40–47.
Maia, J., Midao, L., Cunha, S. C., Almada, M., Fonseca, B. M., Braga, J., et al. (2019). Effects of cannabis tetrahydrocannabinol on endocannabinoid homeostasis in human placenta. Arch. Toxicol. 93, 649–658.
Mallipeddi, S., Janero, D. R., Zvonok, N., and Makriyannis, A. (2017). Functional selectivity at G-protein coupled receptors: advancing cannabinoid receptors as drug targets. Biochem. Pharmacol. 128, 1–11. doi: 10.1016/j.bcp.2016.11.014
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Mancino, S., Burokas, A., Gutierrez-Cuesta, J., Gutierrez-Martos, M., Martin-Garcia, E., Pucci, M., et al. (2015). Epigenetic and proteomic expression changes promoted by eating addictive-like behavior. Neuropsychopharmacology 40, 2788–2800. doi: 10.1038/npp.2015.129
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Manuel, I., González De San Román, E., Giralt, M. T., Ferrer, I., and Rodríguez-Puertas, R. (2014). Type-1 cannabinoid receptor activity during Alzheimer’s disease progression. J. Alzheimers Dis. 42, 761–766.
Marco, E. M., Echeverry-Alzate, V., Lopez-Moreno, J. A., Gine, E., Penasco, S., and Viveros, M. P. (2014). Consequences of early life stress on the expression of endocannabinoid-related genes in the rat brain. Behav. Pharmacol. 25, 547–556. doi: 10.1097/FBP.0000000000000068
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Marsicano, G., and Lutz, B. (1999). Expression of the cannabinoid receptor CB1 in distinct neuronal subpopulations in the adult mouse forebrain. Eur. J. Neurosci. 11, 4213–4225.
Mazier, W., Saucisse, N., Gatta-Cherifi, B., and Cota, D. (2015). The endocannabinoid system: pivotal orchestrator of obesity and metabolic disease. Trends Endocrinol. Metab. 26, 524–537. doi: 10.1016/j.tem.2015.07.007
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Mazzola, C., Micale, V., and Drago, F. (2003). Amnesia induced by beta-amyloid fragments is counteracted by cannabinoid CB1 receptor blockade. Eur. J. Pharmacol. 477, 219–225. doi: 10.1016/j.ejphar.2003.08.026
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
McDougle, D. R., Watson, J. E., Abdeen, A. A., Adili, R., Caputo, M. P., Krapf, J. E., et al. (2017). Anti-inflammatory ω-3 endocannabinoid epoxides. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 114, E6034–E6043.
McGavin, J. J., Cochkanoff, N. L., Poole, E. I., and Crosby, K. M. (2019). 2-arachidonylglycerol interacts with nitric oxide in the dorsomedial hypothalamus to increase food intake and body weight in young male rats. Neurosci. Lett. 698, 27–32. doi: 10.1016/j.neulet.2019.01.008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
McKenna, M. C., Scafidi, S., and Robertson, C. L. (2015). Metabolic alterations in developing brain after injury: knowns and unknowns. Neurochem. Res. 40, 2527–2543.
McKenna, M. C., Schuck, P. F., and Ferreira, G. C. (2019). Fundamentals of CNS energy metabolism and alterations in lysosomal storage diseases. J. Neurochem. 148, 590–599. doi: 10.1111/jnc.14577
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Meccariello, R., Santoro, A., D’angelo, S., Morrone, R., Fasano, S., Viggiano, A., et al. (2020). The epigenetics of the endocannabinoid system. Int. J. Mol. Sci. 21:1113.
Mechoulam, R., and Gaoni, Y. (1965). Hashish. IV. The isolation and structure of cannabinolic cannabidiolic and cannabigerolic acids. Tetrahedron 21, 1223–1229. doi: 10.1016/0040-4020(65)80064-3
CrossRef Full Text | Google Scholar
Mechoulam, R., and Parker, L. A. (2013). The endocannabinoid system and the brain. Annu. Rev. Psychol. 64, 21–47.
Meslier, V., Laiola, M., Roager, H. M., De Filippis, F., Roume, H., Quinquis, B., et al. (2020). Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut 69, 1258–1268. doi: 10.1136/gutjnl-2019-320438
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Metzler, M. (2011). Disturbances in endocannabinoid metabolism causes autosomal recessive neurodegeneration. Clin. Genet. 79, 221–222. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01611.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Micale, V., and Drago, F. (2018). Endocannabinoid system, stress and HPA axis. Eur. J. Pharmacol. 834, 230–239.
Micale, V., Di Marzo, V., Sulcova, A., Wotjak, C. T., and Drago, F. (2013). Endocannabinoid system and mood disorders: priming a target for new therapies. Pharmacol. Ther. 138, 18–37. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Micale, V., Drago, F., Noerregaard, P. K., Elling, C. E., and Wotjak, C. T. (2019). The cannabinoid CB1 antagonist TM38837 with limited penetrance to the brain shows reduced fear-promoting effects in mice. Front. Pharmacol. 10:207. doi: 10.3389/fphar.2019.00207
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Micale, V., Mazzola, C., and Drago, F. (2007). Endocannabinoids and neurodegenerative diseases. Pharmacol. Res. 56, 382–392.
Micale, V., Stepan, J., Jurik, A., Pamplona, F. A., Marsch, R., Drago, F., et al. (2017). Extinction of avoidance behavior by safety learning depends on endocannabinoid signaling in the hippocampus. J. Psychiatr. Res. 90, 46–59. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.02.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Micale, V., Tabiova, K., Kucerova, J., and Drago, F. (2015). “Role of the endocannabinoid system in depression: from preclinical to clinical evidence,” in Cannabinoid Modulation of Emotion, Memory, and Motivation, eds P. Campolongo and L. Fattore (New York, NY: Springer New York), 97–129.
Min, Y., Ma, X., Sankaran, K., Ru, Y., Chen, L., Baiocchi, M., et al. (2019). Sex-specific association between gut microbiome and fat distribution. Nat. Commun. 10:2408.
Miranda, R. A., De Almeida, M. M., Rocha, C., De Brito Fassarella, L., De Souza, L. L., Souza, A. F. P., et al. (2018). Maternal high-fat diet consumption induces sex-dependent alterations of the endocannabinoid system and redox homeostasis in liver of adult rat offspring. Sci. Rep. 8:14751. doi: 10.1038/s41598-018-32906-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Morena, M., Patel, S., Bains, J. S., and Hill, M. N. (2016). Neurobiological interactions between stress and the endocannabinoid system. Neuropsychopharmacology 41, 80–102.
Mulder, J., Zilberter, M., Pasquaré, S. J., Alpár, A., Schulte, G., Ferreira, S. G., et al. (2011). Molecular reorganization of endocannabinoid signalling in Alzheimer’s disease. Brain 134, 1041–1060. doi: 10.1093/brain/awr046
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Muller, C., Morales, P., and Reggio, P. H. (2018). Cannabinoid ligands targeting TRP channels. Front. Mol. Neurosci. 11:487. doi: 10.3389/fnmol.2018.00487
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Muniyappa, R., Sable, S., Ouwerkerk, R., Mari, A., Gharib, A. M., Walter, M., et al. (2013). Metabolic effects of chronic cannabis smoking. Diabetes Care 36, 2415–2422.
Murphy, S. K., Itchon-Ramos, N., Visco, Z., Huang, Z., Grenier, C., Schrott, R., et al. (2018). Cannabinoid exposure and altered DNA methylation in rat and human sperm. Epigenetics 13, 1208–1221.
Muzik, O., and Diwadkar, V. A. (2019). Hierarchical control systems for the regulation of physiological homeostasis and affect: can their interactions modulate mood and anhedonia? Neurosci. Biobehav. Rev. 105, 251–261. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.08.015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Nashed, M. G., Hardy, D. B., and Laviolette, S. R. (2020). Prenatal cannabinoid exposure: emerging evidence of physiological and neuropsychiatric abnormalities. Front. Psychiatry 11:624275. doi: 10.3389/fpsyt.2020.624275
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Natale, B. V., Gustin, K. N., Lee, K., Holloway, A. C., Laviolette, S. R., Natale, D. R. C., et al. (2020). Delta9-tetrahydrocannabinol exposure during rat pregnancy leads to symmetrical fetal growth restriction and labyrinth-specific vascular defects in the placenta. Sci. Rep. 10:544. doi: 10.1038/s41598-019-57318-6
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Niquet, J., Seo, D. W., and Wasterlain, C. G. (2006). Mitochondrial pathways of neuronal necrosis. Biochem. Soc. Trans. 34, 1347–1351.
Nishiguchi, K. M., Avila-Fernandez, A., Van Huet, R. A., Corton, M., Pérez-Carro, R., Martín-Garrido, E., et al. (2014). Exome sequencing extends the phenotypic spectrum for ABHD12 mutations: from syndromic to nonsyndromic retinal degeneration. Ophthalmology 121, 1620–1627. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.02.008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Notarnicola, M., Tutino, V., Tafaro, A., Bianco, G., Guglielmi, E., and Caruso, M. G. (2016). Dietary olive oil induces cannabinoid CB2 receptor expression in adipose tissue of Apc(Min/+) transgenic mice. Nutr. Healthy Aging 4, 73–80. doi: 10.3233/NHA-160008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
O’Callaghan, R. M., Ohle, R., and Kelly, ÁM. (2007). The effects of forced exercise on hippocampal plasticity in the rat: a comparison of LTP, spatial- and non-spatial learning. Behav. Brain Res. 176, 362–366. doi: 10.1016/j.bbr.2006.10.018
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Oddi, S., Caporali, P., Dragotto, J., Totaro, A., Maiolati, M., Scipioni, L., et al. (2019). The endocannabinoid system is affected by cholesterol dyshomeostasis: insights from a murine model of Niemann Pick type C disease. Neurobiol. Dis. 130:104531. doi: 10.1016/j.nbd.2019.104531
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Oliveira, C. D. C., Castor, M., Castor, C., Costa, ÁF., Ferreira, R. C. M., Silva, J. F. D., et al. (2019). Evidence for the involvement of opioid and cannabinoid systems in the peripheral antinociception mediated by resveratrol. Toxicol. Appl. Pharmacol. 369, 30–38. doi: 10.1016/j.taap.2019.02.004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Oliver, E. E., Hughes, E. K., Puckett, M. K., Chen, R., Lowther, W. T., and Howlett, A. C. (2020). Cannabinoid receptor interacting protein 1a (CRIP1a) in health and disease. Biomolecules 10:1609. doi: 10.3390/biom10121609
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Otrubova, K., Ezzili, C., and Boger, D. L. (2011). The discovery and development of inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH). Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 4674–4685.
Pacher, P., Bátkai, S., and Kunos, G. (2006). The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol. Rev. 58, 389–462.
Pagotto, U., Marsicano, G., Cota, D., Lutz, B., and Pasquali, R. (2006). The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr. Rev. 27, 73–100.
Palu, A. K., Kim, A. H., West, B. J., Deng, S., Jensen, J., and White, L. (2008). The effects of Morinda citrifolia L. (noni) on the immune system: its molecular mechanisms of action. J. Ethnopharmacol. 115, 502–506. doi: 10.1016/j.jep.2007.10.023
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pan, J. P., Zhang, H. Q., Wei, W., Guo, Y. F., Na, X., Cao, X. H., et al. (2011). Some subtypes of endocannabinoid/endovanilloid receptors mediate docosahexaenoic acid-induced enhanced spatial memory in rats. Brain Res. 1412, 18–27. doi: 10.1016/j.brainres.2011.07.015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Park, H. J., Bailey, L. B., Shade, D. C., Hausman, D. B., Hohos, N. M., Meagher, R. B., et al. (2017). Distinctions in gene-specific changes in DNA methylation in response to folic acid supplementation between women with normal weight and obesity. Obes. Res. Clin. Pract. 11, 665–676. doi: 10.1016/j.orcp.2017.06.004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pertwee, R. G. (2010). Receptors and channels targeted by synthetic cannabinoid receptor agonists and antagonists. Curr. Med. Chem. 17, 1360–1381. doi: 10.2174/092986710790980050
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Petrosino, S., and Di Marzo, V. (2010). FAAH and MAGL inhibitors: therapeutic opportunities from regulating endocannabinoid levels. Curr. Opin. Investig. Drugs 11, 51–62.
Petrovich, G. D., Holland, P. C., and Gallagher, M. (2005). Amygdalar and prefrontal pathways to the lateral hypothalamus are activated by a learned cue that stimulates eating. J. Neurosci. 25, 8295–8302. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2480-05.2005
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pihlaja, R., Takkinen, J., Eskola, O., Vasara, J., López-Picón, F. R., Haaparanta-Solin, M., et al. (2015). Monoacylglycerol lipase inhibitor JZL184 reduces neuroinflammatory response in APdE9 mice and in adult mouse glial cells. J. Neuroinflammation 12:81. doi: 10.1186/s12974-015-0305-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pisani, A., Centonze, D., Bernardi, G., and Calabresi, P. (2005). Striatal synaptic plasticity: implications for motor learning and Parkinson’s disease. Mov. Disord. 20, 395–402.
Pistis, M., and O’Sullivan, S. E. (2017). The role of nuclear hormone receptors in cannabinoid function. Adv. Pharmacol. 80, 291–328.
Pozo, M., and Claret, M. (2018). Hypothalamic control of systemic glucose homeostasis: the pancreas connection. Trends Endocrinol. Metab. 29, 581–594. doi: 10.1016/j.tem.2018.05.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Price, D. A., Martinez, A. A., Seillier, A., Koek, W., Acosta, Y., Fernandez, E., et al. (2009). WIN55,212-2, a cannabinoid receptor agonist, protects against nigrostriatal cell loss in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson’s disease. Eur. J. Neurosci. 29, 2177–2186.
Price, N., Van Der Leij, F., Jackson, V., Corstorphine, C., Thomson, R., Sorensen, A., et al. (2002). A novel brain-expressed protein related to carnitine palmitoyltransferase I. Genomics 80, 433–442. doi: 10.1006/geno.2002.6845
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Priestley, R., Glass, M., and Kendall, D. (2017). Functional selectivity at cannabinoid receptors. Adv. Pharmacol. 80, 207–221.
Prini, P., Zamberletti, E., Manenti, C., Gabaglio, M., Parolaro, D., and Rubino, T. (2020). Neurobiological mechanisms underlying cannabis-induced memory impairment. Eur. Neuropsychopharmacol. 36, 181–190. doi: 10.1016/j.euroneuro.2020.02.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Proto, M. C., Gazzerro, P., Di Croce, L., Santoro, A., Malfitano, A. M., Pisanti, S., et al. (2012). Interaction of endocannabinoid system and steroid hormones in the control of colon cancer cell growth. J. Cell. Physiol. 227, 250–258. doi: 10.1002/jcp.22727
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Quarta, C., and Cota, D. (2020). Anti-obesity therapy with peripheral CB1 blockers: from promise to safe(?) practice. Int. J. Obes. 44, 2179–2193. doi: 10.1038/s41366-020-0577-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Quezada, S. M., and Cross, R. K. (2019). Cannabis and turmeric as complementary treatments for IBD and other digestive diseases. Curr. Gastroenterol. Rep. 21:2. doi: 10.1007/s11894-019-0670-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Radd-Vagenas, S., Duffy, S. L., Naismith, S. L., Brew, B. J., Flood, V. M., and Fiatarone Singh, M. A. (2018). Effect of the Mediterranean diet on cognition and brain morphology and function: a systematic review of randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr. 107, 389–404. doi: 10.1093/ajcn/nqx070
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ramer, R., Schwarz, R., and Hinz, B. (2019). Modulation of the endocannabinoid system as a potential anticancer strategy. Front. Pharmacol. 10:430. doi: 10.3389/fphar.2019.00430
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ramírez, B. G., Blázquez, C., Gómez Del Pulgar, T., Guzmán, M., and De Ceballos, M. L. (2005). Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J. Neurosci. 25, 1904–1913. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4540-04.2005
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ramirez-Lopez, M. T., Arco, R., Decara, J., Vazquez, M., Noemi Blanco, R., Alen, F., et al. (2016a). Exposure to a highly caloric palatable diet during the perinatal period affects the expression of the endogenous cannabinoid system in the brain, liver and adipose tissue of adult rat offspring. PLoS One 11:e0165432. doi: 10.1371/journal.pone.0165432
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ramirez-Lopez, M. T., Arco, R., Decara, J., Vazquez, M., Rivera, P., Blanco, R. N., et al. (2016b). Long-term effects of prenatal exposure to undernutrition on cannabinoid receptor-related behaviors: sex and tissue-specific alterations in the mRNA expression of cannabinoid receptors and lipid metabolic regulators. Front. Behav. Neurosci. 10:241. doi: 10.3389/fnbeh.2016.00241
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ramirez-Lopez, M. T., Vazquez, M., Bindila, L., Lomazzo, E., Hofmann, C., Blanco, R. N., et al. (2015). Exposure to a highly caloric palatable diet during pregestational and gestational periods affects hypothalamic and hippocampal endocannabinoid levels at birth and induces adiposity and anxiety-like behaviors in male rat offspring. Front. Behav. Neurosci. 9:339. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00339
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rauschert, S., Melton, P. E., Burdge, G., Craig, J. M., Godfrey, K. M., Holbrook, J. D., et al. (2019). Maternal smoking during pregnancy induces persistent epigenetic changes into adolescence, independent of postnatal smoke exposure and is associated with cardiometabolic risk. Front. Genet. 10:770. doi: 10.3389/fgene.2019.00770
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Regehr, W. G., Carey, M. R., and Best, A. R. (2009). Activity-dependent regulation of synapses by retrograde messengers. Neuron 63, 154–170.
Ren, M., Tang, Z., Wu, X., Spengler, R., Jiang, H., Yang, Y., et al. (2019). The origins of cannabis smoking: chemical residue evidence from the first millennium BCE in the Pamirs. Sci. Adv. 5:eaaw1391. doi: 10.1126/sciadv.aaw1391
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Richardson, K. A., Hester, A. K., and Mclemore, G. L. (2016). Prenatal cannabis exposure – the “first hit” to the endocannabinoid system. Neurotoxicol. Teratol. 58, 5–14.
Ritter, S. L., and Hall, R. A. (2009). Fine-tuning of GPCR activity by receptor-interacting proteins. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 819–830.
Rivera, P., Guerra-Cantera, S., Vargas, A., Diaz, F., Garcia-Ubeda, R., Tovar, R., et al. (2020). Maternal hypercaloric diet affects factors involved in lipid metabolism and the endogenous cannabinoid systems in the hypothalamus of adult offspring: sex-specific response of astrocytes to palmitic acid and anandamide. Nutr. Neurosci. 1–14. doi: 10.1080/1028415X.2020.1821519
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rodrigues, R. J., Tome, A. R., and Cunha, R. A. (2015). ATP as a multi-target danger signal in the brain. Front. Neurosci. 9:148. doi: 10.3389/fnins.2015.00148
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rogers, J. P., Chesney, E., Oliver, D., Pollak, T. A., Mcguire, P., Fusar-Poli, P., et al. (2020). Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. Lancet Psychiatry 7, 611–627. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30203-0
CrossRef Full Text | Google Scholar
Roh, E., Song, D. K., and Kim, M. S. (2016). Emerging role of the brain in the homeostatic regulation of energy and glucose metabolism. Exp. Mol. Med. 48:e216.
Rohde, K., Keller, M., La Cour Poulsen, L., Bluher, M., Kovacs, P., and Bottcher, Y. (2019). Genetics and epigenetics in obesity. Metabolism 92, 37–50.
Romano-Lopez, A., Mendez-Diaz, M., Garcia, F. G., Regalado-Santiago, C., Ruiz-Contreras, A. E., and Prospero-Garcia, O. (2016). Maternal separation and early stress cause long-lasting effects on dopaminergic and endocannabinergic systems and alters dendritic morphology in the nucleus accumbens and frontal cortex in rats. Dev. Neurobiol. 76, 819–831. doi: 10.1002/dneu.22361
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rossi, F., Bellini, G., Luongo, L., Manzo, I., Tolone, S., Tortora, C., et al. (2016). Cannabinoid receptor 2 as antiobesity target: inflammation, fat storage, and browning modulation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 3469–3478. doi: 10.1210/jc.2015-4381
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rossmeisl, M., Jilkova, Z. M., Kuda, O., Jelenik, T., Medrikova, D., Stankova, B., et al. (2012). Metabolic effects of n-3 PUFA as phospholipids are superior to triglycerides in mice fed a high-fat diet: possible role of endocannabinoids. PLoS One 7:e38834. doi: 10.1371/journal.pone.0038834
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rotter, A., Bayerlein, K., Hansbauer, M., Weiland, J., Sperling, W., Kornhuber, J., et al. (2013). CB1 and CB2 receptor expression and promoter methylation in patients with cannabis dependence. Eur. Addict. Res. 19, 13–20. doi: 10.1159/000338642
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rozenfeld, R. (2011). Type I cannabinoid receptor trafficking: all roads lead to lysosome. Traffic 12, 12–18. doi: 10.1111/j.1600-0854.2010.01130.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rozenfeld, R., and Devi, L. A. (2008). Regulation of CB1 cannabinoid receptor trafficking by the adaptor protein AP-3. FASEB J. 22, 2311–2322.
Ruhl, T., Karthaus, N., Kim, B. S., and Beier, J. P. (2020). The endocannabinoid receptors CB1 and CB2 affect the regenerative potential of adipose tissue MSCs. Exp. Cell Res. 389:111881. doi: 10.1016/j.yexcr.2020.111881
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Russo, E. B., Guy, G. W., and Robson, P. J. (2007). Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeutic clinical trials of Sativex, a cannabis-based medicine. Chem. Biodivers. 4, 1729–1743. doi: 10.1002/cbdv.200790150
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sadhasivam, S., Alankar, S., Maturi, R., Vishnubhotla, R. V., Mudigonda, M., Pawale, D., et al. (2020). Inner engineering practices and advanced 4-day isha yoga retreat are associated with cannabimimetic effects with increased endocannabinoids and short-term and sustained improvement in mental health: a prospective observational study of meditators. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2020:8438272. doi: 10.1155/2020/8438272
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Saeed, S. A., Cunningham, K., and Bloch, R. M. (2019). Depression and anxiety disorders: benefits of exercise, yoga, and meditation. Am. Fam. Physician 99, 620–627.
Sagar, K. A., Dahlgren, M. K., Lambros, A. M., Smith, R. T., El-Abboud, C., and Gruber, S. A. (2021). An observational, longitudinal study of cognition in medical cannabis patients over the course of 12 months of treatment: preliminary results. J. Int. Neuropsychol. Soc. 27, 648–660. doi: 10.1017/S1355617721000114
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sam, A. H., Salem, V., and Ghatei, M. A. (2011). Rimonabant: from RIO to Ban. J. Obes. 2011:432607. doi: 10.1155/2011/432607
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Santos, N. A., Martins, N. M., Sisti, F. M., Fernandes, L. S., Ferreira, R. S., Queiroz, R. H., et al. (2015). The neuroprotection of cannabidiol against MPP?-induced toxicity in PC12 cells involves trkA receptors, upregulation of axonal and synaptic proteins, neuritogenesis, and might be relevant to Parkinson’s disease. Toxicol. In Vitro 30(1 Pt B), 231–240. doi: 10.1016/j.tiv.2015.11.004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sarzani, R., Bordicchia, M., Marcucci, P., Bedetta, S., Santini, S., Giovagnoli, A., et al. (2009). Altered pattern of cannabinoid type 1 receptor expression in adipose tissue of dysmetabolic and overweight patients. Metabolism 58, 361–367. doi: 10.1016/j.metabol.2008.10.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Scherma, M., Dessi, C., Muntoni, A. L., Lecca, S., Satta, V., Luchicchi, A., et al. (2016). Adolescent delta(9)-tetrahydrocannabinol exposure alters WIN55,212-2 self-administration in adult rats. Neuropsychopharmacology 41, 1416–1426. doi: 10.1038/npp.2015.295
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schonke, M., Martinez-Tellez, B., and Rensen, P. C. (2020). Role of the endocannabinoid system in the regulation of the skeletal muscle response to exercise. Curr. Opin. Pharmacol. 52, 52–60. doi: 10.1016/j.coph.2020.05.003
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schuchman, E. H., Ledesma, M. D., and Simonaro, C. M. (2021). New paradigms for the treatment of lysosomal storage diseases: targeting the endocannabinoid system as a therapeutic strategy. Orphanet J. Rare Dis. 16:151. doi: 10.1186/s13023-021-01779-4
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schwartz, R. H., Gruenewald, P. J., Klitzner, M., and Fedio, P. (1989). Short-term memory impairment in cannabis-dependent adolescents. Am. J. Dis. Child 143, 1214–1219. doi: 10.1001/archpedi.1989.02150220110030
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Scotter, E. L., Abood, M. E., and Glass, M. (2010). The endocannabinoid system as a target for the treatment of neurodegenerative disease. Br. J. Pharmacol. 160, 480–498.
Scuderi, C., Bronzuoli, M. R., Facchinetti, R., Pace, L., Ferraro, L., Broad, K. D., et al. (2018). Ultramicronized palmitoylethanolamide rescues learning and memory impairments in a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease by exerting anti-inflammatory and neuroprotective effects. Transl. Psychiatry 8:32. doi: 10.1038/s41398-017-0076-4
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Selkoe, D. J. (2011). Alzheimer’s disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3:a004457.
Sharma, C., Sadek, B., Goyal, S. N., Sinha, S., Kamal, M. A., and Ojha, S. (2015). Small molecules from nature targeting G-protein coupled cannabinoid receptors: potential leads for drug discovery and development. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2015:238482. doi: 10.1155/2015/238482
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sharon, H., Maron-Katz, A., Ben Simon, E., Flusser, Y., Hendler, T., Tarrasch, R., et al. (2016). Mindfulness meditation modulates pain through endogenous opioids. Am. J. Med. 129, 755–758.
Shelef, A., Barak, Y., Berger, U., Paleacu, D., Tadger, S., Plopsky, I., et al. (2016). Safety and efficacy of medical cannabis oil for behavioral and psychological symptoms of dementia: an-open label, add-on, pilot study. J. Alzheimers Dis. 51, 15–19. doi: 10.3233/JAD-150915
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Shohet, A., Khlebtovsky, A., Roizen, N., Roditi, Y., and Djaldetti, R. (2017). Effect of medical cannabis on thermal quantitative measurements of pain in patients with Parkinson’s disease. Eur. J. Pain 21, 486–493. doi: 10.1002/ejp.942
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sidibeh, C. O., Pereira, M. J., Lau Borjesson, J., Kamble, P. G., Skrtic, S., Katsogiannos, P., et al. (2017). Role of cannabinoid receptor 1 in human adipose tissue for lipolysis regulation and insulin resistance. Endocrine 55, 839–852.
Sierra, A. Y., Gratacós, E., Carrasco, P., Clotet, J., Ureña, J., Serra, D., et al. (2008). CPT1c is localized in endoplasmic reticulum of neurons and has carnitine palmitoyltransferase activity. J. Biol. Chem. 283, 6878–6885.
Sim, M. S., Hatim, A., Reynolds, G. P., and Mohamed, Z. (2013). Association of a functional FAAH polymorphism with methamphetamine-induced symptoms and dependence in a Malaysian population. Pharmacogenomics 14, 505–514. doi: 10.2217/pgs.13.25
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Simopoulos, A. P. (2016). An increase in the omega-6/omega-3 fatty acid ratio increases the risk for obesity. Nutrients 8:128.
Simopoulos, A. P. (2020). Omega-6 and omega-3 fatty acids: endocannabinoids, genetics and obesity? OCL 27:7.
Sipe, J. C., Chiang, K., Gerber, A. L., Beutler, E., and Cravatt, B. F. (2002). A missense mutation in human fatty acid amide hydrolase associated with problem drug use. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 8394–8399.
Soares, P. N., Miranda, R. A., Peixoto, T. C., Caramez, F. A. H., Guarda, D. S., Manhaes, A. C., et al. (2019). Cigarette smoke during lactation in rat female progeny: late effects on endocannabinoid and dopaminergic systems. Life Sci. 232:116575. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116575
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Solowij, N., and Michie, P. T. (2007). Cannabis and cognitive dysfunction: parallels with endophenotypes of schizophrenia? J. Psychiatry Neurosci. 32, 30–52.
Soya, H., Nakamura, T., Deocaris, C. C., Kimpara, A., Iimura, M., Fujikawa, T., et al. (2007). BDNF induction with mild exercise in the rat hippocampus. Biochem. Biophys. Res. Commun. 358, 961–967.
Stang, J., and Huffman, L. G. (2016). Position of the academy of nutrition and dietetics: obesity, reproduction, and pregnancy outcomes. J. Acad. Nutr. Diet 116, 677–691. doi: 10.1016/j.jand.2016.01.008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Stark, T., Di Bartolomeo, M., Di Marco, R., Drazanova, E., Platania, C. B. M., Iannotti, F. A., et al. (2020). Altered dopamine D3 receptor gene expression in MAM model of schizophrenia is reversed by peripubertal cannabidiol treatment. Biochem. Pharmacol. 177:114004. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Stark, T., Ruda-Kucerova, J., Iannotti, F. A., D’addario, C., Di Marco, R., Pekarik, V., et al. (2019). Peripubertal cannabidiol treatment rescues behavioral and neurochemical abnormalities in the MAM model of schizophrenia. Neuropharmacology 146, 212–221. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.11.035
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Stringer, R. L., Laufer, B. I., Kleiber, M. L., and Singh, S. M. (2013). Reduced expression of brain cannabinoid receptor 1 (Cnr1) is coupled with an increased complementary micro-RNA (miR-26b) in a mouse model of fetal alcohol spectrum disorders. Clin. Epigenetics 5:14. doi: 10.1186/1868-7083-5-14
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Stringfield, S. J., and Torregrossa, M. M. (2021). Intravenous self-administration of delta-9-THC in adolescent rats produces long-lasting alterations in behavior and receptor protein expression. Psychopharmacology 238, 305–319. doi: 10.1007/s00213-020-05684-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Styrczewska, M., Kulma, A., Ratajczak, K., Amarowicz, R., and Szopa, J. (2012). Cannabinoid-like anti-inflammatory compounds from flax fiber. Cell. Mol. Biol. Lett. 17, 479–499. doi: 10.2478/s11658-012-0023-6
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Suijun, W., Zhen, Y., Ying, G., and Yanfang, W. (2014). A role for trans-caryophyllene in the moderation of insulin secretion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 444, 451–454. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.11.136
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Szutorisz, H., and Hurd, Y. L. (2016). Epigenetic effects of cannabis exposure. Biol. Psychiatry 79, 586–594.
Tagliamonte, S., Laiola, M., Ferracane, R., Vitale, M., Gallo, M. A., Meslier, V., et al. (2021). Mediterranean diet consumption affects the endocannabinoid system in overweight and obese subjects: possible links with gut microbiome, insulin resistance and inflammation. Eur. J. Nutr. 60, 3703–3716. doi: 10.1007/s00394-021-02538-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tao, R., Li, C., Jaffe, A. E., Shin, J. H., Deep-Soboslay, A., Yamin, R., et al. (2020). Cannabinoid receptor CNR1 expression and DNA methylation in human prefrontal cortex, hippocampus and caudate in brain development and schizophrenia. Transl. Psychiatry 10:158. doi: 10.1038/s41398-020-0832-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Terzian, A. L., Drago, F., Wotjak, C. T., and Micale, V. (2011). The dopamine and cannabinoid interaction in the modulation of emotions and cognition: assessing the role of cannabinoid CB1 receptor in neurons expressing dopamine D1 receptors. Front. Behav. Neurosci. 5:49. doi: 10.3389/fnbeh.2011.00049
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Terzian, A. L., Micale, V., and Wotjak, C. T. (2014). Cannabinoid receptor type 1 receptors on GABAergic vs. Glutamatergic neurons differentially gate sex-dependent social interest in mice. Eur. J. Neurosci. 40, 2293–2298. doi: 10.1111/ejn.12561
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Thanos, P. K., Ramalhete, R. C., Michaelides, M., Piyis, Y. K., Wang, G. J., and Volkow, N. D. (2008). Leptin receptor deficiency is associated with upregulation of cannabinoid 1 receptors in limbic brain regions. Synapse 62, 637–642. doi: 10.1002/syn.20531
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Thomazeau, A., Bosch-Bouju, C., Manzoni, O., and Layé, S. (2017). Nutritional n-3 PUFA deficiency abolishes endocannabinoid gating of hippocampal long-term potentiation. Cereb. Cortex 27, 2571–2579. doi: 10.1093/cercor/bhw052
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Thornton, C., and Hagberg, H. (2015). Role of mitochondria in apoptotic and necroptotic cell death in the developing brain. Clin. Chim. Acta 451, 35–38. doi: 10.1016/j.cca.2015.01.026
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Thorsdottir, I., Tomasson, H., Gunnarsdottir, I., Gisladottir, E., Kiely, M., Parra, M. D., et al. (2007). Randomized trial of weight-loss-diets for young adults varying in fish and fish oil content. Int. J. Obes. 31, 1560–1566.
Toniolo, E. F., Maique, E. T., Ferreira, W. A. Jr., Heimann, A. S., Ferro, E. S., Ramos-Ortolaza, D. L., et al. (2014). Hemopressin, an inverse agonist of cannabinoid receptors, inhibits neuropathic pain in rats. Peptides 56, 125–131. doi: 10.1016/j.peptides.2014.03.016
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Toth, M. J., Tchernof, A., Sites, C. K., and Poehlman, E. T. (2000). Effect of menopausal status on body composition and abdominal fat distribution. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24, 226–231.
Tremblay, B. L., Guenard, F., Rudkowska, I., Lemieux, S., Couture, P., and Vohl, M. C. (2017). Epigenetic changes in blood leukocytes following an omega-3 fatty acid supplementation. Clin. Epigenetics 9:43.
Tripathi, R. K. P. (2020). A perspective review on fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitors as potential therapeutic agents. Eur. J. Med. Chem. 188:111953. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.111953
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tsuboi, H., Sakakibara, H., Matsunaga, M., Tatsumi, A., Yamakawa-Kobayashi, K., Yoshida, N., et al. (2020). Omega-3 eicosapentaenoic acid is related to happiness and a sense of fulfillment-a study among female nursing workers. Nutrients 12:3462. doi: 10.3390/nu12113462
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tsuyama, S., Oikawa, D., Tsuji, Y., Akimoto, Y., Jikuya, H., and Furuse, M. (2009). Dietary conjugated linoleic acid modifies the brain endocannabinoid system in mice. Nutr. Neurosci. 12, 155–159. doi: 10.1179/147683009X423373
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tysnes, O. B., and Storstein, A. (2017). Epidemiology of Parkinson’s disease. J. Neural Transm. 124, 901–905.
Ueda, Y., Miyagawa, N., and Wakitani, K. (2007). Involvement of cannabinoid CB2 receptors in the IgE-mediated triphasic cutaneous reaction in mice. Life Sci. 80, 414–419. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.026
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
van den Elsen, G. A., Ahmed, A. I., Verkes, R. J., Kramers, C., Feuth, T., Rosenberg, P. B., et al. (2015). Tetrahydrocannabinol for neuropsychiatric symptoms in dementia: a randomized controlled trial. Neurology 84, 2338–2346.
van der Stelt, M., Mazzola, C., Esposito, G., Matias, I., Petrosino, S., De Filippis, D., et al. (2006). Endocannabinoids and beta-amyloid-induced neurotoxicity in vivo: effect of pharmacological elevation of endocannabinoid levels. Cell. Mol. Life Sci. 63, 1410–1424. doi: 10.1007/s00018-006-6037-3
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
van Eyk, H. J., Van Schinkel, L. D., Kantae, V., Dronkers, C. E. A., Westenberg, J. J. M., De Roos, A., et al. (2018). Caloric restriction lowers endocannabinoid tonus and improves cardiac function in type 2 diabetes. Nutr. Diabetes 8:6. doi: 10.1038/s41387-017-0016-7
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Van Gaal, L., Pi-Sunyer, X., Despres, J. P., Mccarthy, C., and Scheen, A. (2008). Efficacy and safety of rimonabant for improvement of multiple cardiometabolic risk factors in overweight/obese patients: pooled 1-year data from the Rimonabant in Obesity (RIO) program. Diabetes Care 31 Suppl. 2, S229–S240. doi: 10.2337/dc08-s258
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
van Rooden, E. J., Van Esbroeck, A. C. M., Baggelaar, M. P., Deng, H., Florea, B. I., Marques, A. R. A., et al. (2018). Chemical proteomic analysis of serine hydrolase activity in niemann-pick type C mouse brain. Front. Neurosci. 12:440. doi: 10.3389/fnins.2018.00440
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Vanier, M. T. (2010). Niemann-Pick disease type C. Orphanet J. Rare Dis. 5:16.
Velayudhan, L., Van Diepen, E., Marudkar, M., Hands, O., Suribhatla, S., Prettyman, R., et al. (2014). Therapeutic potential of cannabinoids in neurodegenerative disorders: a selective review. Curr. Pharm. Des. 20, 2218–2230.
Velusami, C. C., Agarwal, A., and Mookambeswaran, V. (2013). Effect of Nelumbo nucifera petal extracts on lipase, adipogenesis, adipolysis, and central receptors of obesity. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2013:145925. doi: 10.1155/2013/145925
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Verty, A. N., Stefanidis, A., Mcainch, A. J., Hryciw, D. H., and Oldfield, B. (2015). Anti-obesity effect of the CB2 receptor agonist JWH-015 in diet-induced obese mice. PLoS One 10:e0140592. doi: 10.1371/journal.pone.0140592
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Volkow, N. D., Baler, R. D., Compton, W. M., and Weiss, S. R. (2014). Adverse health effects of marijuana use. N. Engl. J. Med. 370, 2219–2227.
Vučković, S., Srebro, D., Vujović, K. S., and Vučetić, Č, and Prostran, M. (2018). Cannabinoids and pain: new insights from old molecules. Front. Pharmacol. 9:1259. doi: 10.3389/fphar.2018.01259
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wade, M. R., Degroot, A., and Nomikos, G. G. (2006). Cannabinoid CB1 receptor antagonism modulates plasma corticosterone in rodents. Eur. J. Pharmacol. 551, 162–167.
Wajner, M. (2019). Neurological manifestations of organic acidurias. Nat. Rev. Neurol. 15, 253–271.
Walsh, S., Mnich, K., Mackie, K., Gorman, A. M., Finn, D. P., and Dowd, E. (2010). Loss of cannabinoid CB1 receptor expression in the 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal terminal lesion model of Parkinson’s disease in the rat. Brain Res. Bull. 81, 543–548. doi: 10.1016/j.brainresbull.2010.01.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, Y., Yu, T., Zhou, Y., Wang, S., Zhou, X., Wang, L., et al. (2020). Carnitine palmitoyltransferase 1C contributes to progressive cellular senescence. Aging 12, 6733–6755. doi: 10.18632/aging.103033
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Warburton, D. E. R., Nicol, C. W., and Bredin, S. S. D. (2006). Health benefits of physical activity: the evidence. CMAJ 174, 801–809.
Ware, M. A., Jensen, D., Barrette, A., Vernec, A., and Derman, W. (2018). Cannabis and the health and performance of the elite athlete. Clin. J. Sport Med. 28, 480–484.
Wellman, M., and Abizaid, A. (2015). Growth hormone secretagogue receptor dimers: a new pharmacological target. eNeuro 2:ENEURO.0053-14.2015. doi: 10.1523/ENEURO.0053-14.2015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Whiting, P. F., Wolff, R. F., Deshpande, S., Di Nisio, M., Duffy, S., Hernandez, A. V., et al. (2015). Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA 313, 2456–2473.
Widmer, R. J., Flammer, A. J., Lerman, L. O., and Lerman, A. (2015). The Mediterranean diet, its components, and cardiovascular disease. Am. J. Med. 128, 229–238.
Wirdefeldt, K., Adami, H. O., Cole, P., Trichopoulos, D., and Mandel, J. (2011). Epidemiology and etiology of Parkinson’s disease: a review of the evidence. Eur. J. Epidemiol. 26 Suppl. 1, S1–S58.
Wolfgang, M. J., Kurama, T., Dai, Y., Suwa, A., Asaumi, M., Matsumoto, S., et al. (2006). The brain-specific carnitine palmitoyltransferase-1c regulates energy homeostasis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 7282–7287.
Woodyard, C. (2011). Exploring the therapeutic effects of yoga and its ability to increase quality of life. Int. J. Yoga 4, 49–54. doi: 10.4103/0973-6131.85485
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
World Health Organization (2015). World Report on Ageing and Health. Geneva: World Health Organization.
Wrann, C. D., White, J. P., Salogiannnis, J., Laznik-Bogoslavski, D., Wu, J., Ma, D., et al. (2013). Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway. Cell Metab. 18, 649–659.
Xapelli, S., Agasse, F., Grade, S., Bernardino, L., Ribeiro, F. F., Schitine, C. S., et al. (2014). Modulation of subventricular zone oligodendrogenesis: a role for hemopressin? Front. Cell. Neurosci. 8:59. doi: 10.3389/fncel.2014.00059
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Xapelli, S., Agasse, F., Sarda-Arroyo, L., Bernardino, L., Santos, T., Ribeiro, F. F., et al. (2013). Activation of type 1 cannabinoid receptor (CB1R) promotes neurogenesis in murine subventricular zone cell cultures. PLoS One 8:e63529. doi: 10.1371/journal.pone.0063529
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ye, Y., Abu El Haija, M., Morgan, D. A., Guo, D., Song, Y., Frank, A., et al. (2020). Endocannabinoid receptor-1 and sympathetic nervous system mediate the beneficial metabolic effects of gastric bypass. Cell Rep. 33:108270. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108270
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, X., Zong, B., Zhao, W., and Li, L. (2021). Effects of mind-body exercise on brain structure and function: a systematic review on MRI studies. Brain Sci. 11:205.
Zhang, Z., Guo, Y., Zhang, S., Zhang, Y., Wang, Y., Ni, W., et al. (2013). Curcumin modulates cannabinoid receptors in liver fibrosis in vivo and inhibits extracellular matrix expression in hepatic stellate cells by suppressing cannabinoid receptor type-1 in vitro. Eur. J. Pharmacol. 721, 133–140. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.09.042
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhao, J., Wang, M., Liu, W., Ma, Z., and Wu, J. (2020). Activation of cannabinoid receptor 2 protects rat hippocampal neurons against Aβ-induced neuronal toxicity. Neurosci. Lett. 735:135207. doi: 10.1016/j.neulet.2020.135207
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zolotov, Y., and Gruber, S. A. (2021). Cannabis and aging: research remains in its infancy. Am. J. Drug Alcohol Abuse 47, 523–526. doi: 10.1080/00952990.2021.1949334
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zuardi, A. W., Crippa, J. A., Hallak, J. E., Pinto, J. P., Chagas, M. H., Rodrigues, G. G., et al. (2009). Cannabidiol for the treatment of psychosis in Parkinson’s disease. J. Psychopharmacol. 23, 979–983.
Keywords: THC – tetrahydrocannabinol, cannabidiol, diet, exercise, meditation, anandamide, BDNF, metabolic programming
Citation: de Melo Reis RA, Isaac AR, Freitas HR, de Almeida MM, Schuck PF, Ferreira GC, Andrade-da-Costa BLdS and Trevenzoli IH (2021) Quality of Life and a Surveillant Endocannabinoid System. Front. Neurosci. 15:747229. doi: 10.3389/fnins.2021.747229
Received: 26 July 2021; Accepted: 01 October 2021;
Published: 28 October 2021.
Edited by:
Fabricio A. Pamplona, Entourage Phytolab, Brazil
Reviewed by:
Vincenzo Micale, Università di Catania, Italy
Wilson Da Silva Lessa Júnior, Federal University of Roraima, Brazil
Copyright © 2021 de Melo Reis, Isaac, Freitas, de Almeida, Schuck, Ferreira, Andrade-da-Costa and Trevenzoli. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
*Correspondence: Ricardo Augusto de Melo Reis, ramreis@biof.ufrj.br
Disclaimer: All claims expressed in this article are solely those of the authors and do not necessarily represent those of their affiliated organizations, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product that may be evaluated in this article or claim that may be made by its manufacturer is not guaranteed or endorsed by the publisher.
Similar articles
- REVIEW
Published on 29 Jan 2019
Ketogenic Diet and Epilepsy: What We Know So Far
Frontiers in Neuroscience
doi 10.3389/fnins.2019.00005
- REVIEW
Published on 09 Feb 2015
Methylglyoxal, the dark side of glycolysis
Frontiers in Neuroscience
doi 10.3389/fnins.2015.00023
- REVIEW
Published on 14 Jan 2019
The Role of Leptin and Adiponectin in Obesity-Associated Cognitive Decline and Alzheimer’s Disease
Frontiers in Neuroscience
doi 10.3389/fnins.2018.01027
- REVIEW
Published on 26 Mar 2019
Diet-Derived Fatty Acids, Brain Inflammation, and Mental Health
- Upravil
Universidade Federal da Integração Latino-Americana, Brazília
Preskúmal
Katedra biomedicínskych a biotechnologických vied, Lekárska fakulta, Katánska univerzita, Taliansko
Federálna univerzita Roraima, Brazília
Prehľadový článok
Vpredu. Neurosci., 28. októbra 2021
Oddiel Neuroenergetika a zdravie mozgu
Ročník 15 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fnins.2021.747229